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Fermi sulla depressione da 70 anni: ma le vecchie teorie vanno in rivoluzione con gli psichedelici

La depressione e la rivoluzione psichedelica

Gli antidepressivi più usati ancora oggi sono gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI; capostipite il citalopram), sviluppati intorno agli anni ’50 e i più recenti inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI; es. la venlafaxina) nati negli anni ‘70. I quali tuttavia presentano dei limiti. Il primo è il tempo necessario prima che si vedano i primi effetti, che oscilla tra le 2 e le 4 settimane. Secondo punto, fino al 30% delle persone con depressione non vi risponde in modo efficace o è addirittura resistente al farmaco. Nel tempo sia le indagini di neuroimaging che con l’Intelligenza Artificiale per ultima, però, hanno identificato forme di depressione resistenti ai farmaci convenzionali. Per non parlare della nuova teoria dell’asse cervello-intestino ed il ruolo che il microbiota ha nel modulare la salute del cervello. Con queste nuove informazioni, la neurobiologia è stata obbligata a rivedere le sue vecchie nozioni ed ampliarle con nuove intuizioni.

Qualcuno l’ha definita “una nuova era per la neurofarmacologia”, altri “la nuova frontiera nel trattamento della depressione”. Al di là dell’appellativo che gli si voglia dare, il dato di fatto è che finalmente dopo anni è in atto una vera e propria rivoluzione del trattamento di questa condizione, che conta almeno 270 milioni di persone affette tutto il globo. Un cambio di rotta cominciato ufficialmente con l’approvazione dell’esketamina per via intranasale, ma partito anni prima grazie alle nuove evidenze sulle vecchie e ben note molecole psichedeliche, e alle nuove scoperte neurochimiche che hanno messo in discussione la teoria classica delle monoamine come origine della depressione. Dopamina e noradrenalina sono state considerate come i maggiori neurotrasmettitori carenti quantomeno nella depressione maggiore. Poi è stato inserito il ruolo della serotonina, che ha portato allo sviluppo dei farmaci SSRI citati sopra.

Il caso della S-ketamina

Finalmente, le nuove scoperte della plasticità sinaptica, la trasmissione glutammatergica e, infine, la neuro-infiammazione hanno attirato attenzione come possibili nuovi bersagli farmacologici. La novità è che i tali farmaci e in primis la ketamina (che è un antagonista del recettore NMDA del glutammato), agiscono con un meccanismo differente, che ha come bersaglio primario non più la trasmissione dipendente da dopamina o serotonina ma quella del glutammato, portando ad un’azione antidepressiva rapida. Una decina di anni fa i ricercatori iniziano a studiarne le azioni: gli effetti comparivano per la prima volta con l’infusione di basse dosi per via endovenosa in pazienti resistenti ai farmaci antidepressivi classici. Il trattamento portava a un miglioramento che cominciava soggettivamente nell’arco di poche ore per almeno tre giorni, fino quasi a una settimana a seconda dei pazienti.

Il farmaco ha ottenuto la designazione “breakthrough therapy” dalla FDA ed è attualmente in fase di valutazione come potenziale trattamento ad azione rapida. In particolare, gli ultimi risultati dello studio di fase 3 CORAL forniti da Sage Therapeutics e Biogen nel febbraio 2022, indicavano una buona efficacia se assunto in associazione a un antidepressivo triciclico classico ogni giorno per due settimane. Studiando la chimica della ketamina si è sintetizzato il suo enantiomero più potente, la S-ketamina che è arrivato alla formulazione intranasale più maneggevole sviluppata da Janssen-Cilag. Per via della sua azione rapida, oltre alle forme farmaco-resistenti, l’esketamina è anche indicata in casi di intenzioni suicidarie e sono in corso studi per estenderne l’uso anche alle condizioni di depressione infantile e infantile-giovanile associate a intenzioni suicidarie.

Somministrata a poche ore di distanza dopo il parto, riduce anche la probabilità di comparsa di depressione post-partum, con efficacia superiore persino al zuranolone, il farmaco standard per questa condizione. Continuano però anche le ricerche su molecole analoghe alla ketamina. Come la stessa R-ketamina (l’altro enantiomero), che a livello preclinico ha dato risultati molto incoraggianti, anche se lo sviluppo clinico è ancora nelle fasi iniziali. Infine, c’è interesse anche per l’idrossi-norketamina, un metabolita di ketamina che sembra avere solo l’effetto antidepressivo e non quello dissociativo. Non è un’assurdità che la stessa molecola lievemente modificata possa cambiare proprietà biologiche. Gli esempi analoghi in farmacologia sono centinaia, dagli antidepressivi, agli antinfiammatori ai farmaci usati per la cura dei tumori.

Se la idrossi-norketamina ha questo effetto che la S-ketamina non ha, probabilmente la diversa interazione (sebbene lieve) con il recettore NMDA delle due molecole porta il recettore ad avere conformazioni diverse. Questo può influenzare le correnti ioniche (calcio/sodio) che il recettore stesso controlla, e quindi la neurochimica sottostante ovvero i segnali cellulari che poi si traducono in funzioni biologiche e cognitive. Non stiamo parlando affatto della “bacchetta magica” che ha risolto il problema della depressione giovanile, adulta o senile. Il farmaco resta sempre uno psichedelico, come scoperto originariamente dal farmacista Stevens nel 1962. Inoltre, non c’è univocità di effetto in tutti i pazienti e gli effetti collaterali nel tempo possono comparire, soprattutto comportamentali e cognitivi. E’ più corretto affermare che il farmaco aiuterà sia contro i casi resistenti, che la ricerca sulla biologia della condizione.

Ulteriori sviluppi clinici in corso

Recentemente la ditta farmaceutica svizzera HMNC Brain Health insieme a Develco Pharma ha chiuso l’arruolamento di un trial clinico di fase 2 che ha l’obiettivo di testare l’efficacia di una formulazione orale di ketamina a rilascio prolungato (Ketabon) per la depressione resistente al trattamento. In parallelo, in sette centri sanitari pubblici della Gran Bretagna partirà una sperimentazione finanziata dal National Institute for Health and Care Research (NIHR) con 2,4 milioni di sterline per valutare l’efficacia di ketamina associata alla terapia psicologica come trattamento contro l’abuso da alcol (studio KRARK). I presupposti nascono da un trial di fase II che ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza del farmaco associato alla terapia psicologica, per aiutare i forti bevitori contro la dipendenza da alcolici.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Zaki N et al. Neuropsychopharmacol 2023 Jul; 48(8):1225-1233.

Leal GC, Souza-Marques B et al. J Affect Disord. 2023; 330:7-15.

Zhong Y, Xie Y et al. Front Pharmacol. 2023 May 9; 14:1184663.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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