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Le alterazioni del metabolismo del glucosio nel Parkinson: è possibile che la malattia sia un neurodiabete?

L’anomalia del metabolismo del glucosio è stata identificata nel morbo di Parkinson ed è considerata uno dei suoi sintomi non motori. Sistematicamente, la tolleranza al glucosio anormale si verifica nel 50-80% dei pazienti. La prevalenza del diabete nei pazienti con MP è stata riportata come del 10% (Komici et al., 2021). È interessante notare che l’iperglicemia e il diabete potrebbero aumentare il rischio della malattia. Uno studio di coorte retrospettivo ha rilevato che il prediabete (HbA1C tra 5,7% e 6,4%) era indipendentemente associato a un rischio elevato di sviluppare la condizione. Un ampio studio di coorte ha rilevato che un elevato livello di glucosio a digiuno aumenta il rischio di PD di 1,2 volte (Rhee e Lee, 2021). L’eccessiva variabilità del glucosio a digiuno è stata anche associata ad un aumento del rischio di Parkinson, con ogni aumento di unità di deviazione standard nella variabilità del glucosio a digiuno associato a un aumento del 9% del rischio di PD nella popolazione di mezza età senza diabete.

Un altro ampio studio di coorte retrospettivo condotto nel Regno Unito, che comprendeva più di 2 milioni di pazienti affetti da diabete di tipo 2 e 6 milioni di pazienti della coorte di riferimento, ha rilevato una maggiore incidenza di Parkinson nei pazienti con diabete di tipo 2 rispetto ai pazienti della coorte di riferimento. In particolare, uno studio ha trovato una relazione tra durata del diabete e rischio di PD, cioè solo quelli con una lunga durata del diabete (di solito più di 5 anni) possono presentare un aumentato rischio di incidenza di PD (Jeong et al., 2020). Inoltre, il diabete è correlato all’aumentata presenza di fenotipi specifici nei pazienti con PD, come instabilità posturale, andatura anomala. Inoltre, il diabete può anche svolgere un ruolo nella progressione della malattia di Parkinson (Ou et al., 2021), i pazienti affetti da malattia di Parkinson con diabete di solito presentano sintomi motori più gravi, una peggiore risposta alla medicina dopaminergica e un deterioramento cognitivo peggiore (Pagano et al., 2018).

A livello regionale, l’anomalia del metabolismo del glucosio è stata segnalata diffusa nel cervello nei pazienti con Parkinson (Dunn et al., 2014; Eggers et al., 2009; Meyer e Hellwig, 2014). Questi pazienti presentano un caratteristico ipometabolismo del glucosio nelle aree temporoparietale posteriore, occipitale e talvolta frontale, accompagnato da ipermetabolismo del glucosio nel putamen, nella corteccia sensomotoria e nel cervelletto (Meyer e Hellwig, 2014). I pazienti con Parkinson in stadio iniziale hanno ipermetabolismo del glucosio nel pallido bilaterale, SN, caudato unilaterale, nuclei del guscio (Eggers et al., 2009) e ipometabolismo nella corteccia (Borghammer et al., 2010). Nei pazienti in stadio avanzato, è stata riscontrata una riduzione dell’assorbimento di glucosio nella corteccia parietale, frontale e temporale, così come nel nucleo caudato, indipendentemente dall’interruzione dei farmaci o dal trattamento con levodopa (Berding et al., 2001).

L’ipermetabolismo del glucosio nelle regioni prefrontali è identificato solo nei pazienti con Parkinson meno progredito, ma non nei pazienti con PD più progredito, il che implica che la disfunzione del metabolismo del glucosio frontale si aggrava con la progressione della malattia (Szturm et al., 2021). Anche la compromissione del metabolismo del glucosio cerebrale nei pazienti con PD era correlata al trattamento. Il consumo complessivo di glucosio nel cervello diminuisce un’ora dopo la somministrazione di levodopa, mentre tale riduzione scompare dopo la sospensione della levodopa. Inoltre, l’assorbimento di glucosio nella corteccia frontale ventrale/orbitale e nel talamo è significativamente ridotto dopo il trattamento con levodopa. L’anomalia del metabolismo del glucosio può anche riflettere il deterioramento cognitivo nei pazienti con PD.  Nella fase iniziale della malattia, l’ipometabolismo del glucosio è più grave nella regione temporo-parietale nei pazienti con decadimento cognitivo lieve rispetto ai pazienti senza declino cognitivo.

I meccanismi che collegano il Parkinson e il metabolismo anormale del glucosio sono complessi, alcuni disturbi molecolari tra cui iperglicemia, stress ossidativo e glicazione interagiscono tra loro e l’esatto meccanismo di regolazione è poco conosciuto. Capire il meccanismo mediante il quale il feedback tra α-sinucleina e glicolisi è stato interrotto in condizioni di glucosio elevato può fornire nuove intuizioni sul ruolo della compromissione del metabolismo del glucosio nella malattia. Inoltre, se e come la via dei pentoso-fosfati (PPP) modula il flusso di glucosio e la sintesi lipidica nel PD sono anche meritevoli di indagine futura e potrebbero fornire un nuovo obiettivo per il trattamento del morbo. Invero, la via PPP serve a rigenerare il glutatione (GSH), il maggiore antiossidante cellulare che una importanza fondamentale nel proteggere il cervello. Il ruolo dello stress ossidativo nell’iniziare e mantenere la malattia è ormai confermato da più di un decennio.

E’ curioso osservare che anche nella malattia di Alzheimer e nella SLA, ci siano anomalie del metabolismo del glucosio che portano alla neurodegenerazione. Il punto centrale è capire come anomalie cosi simili del metabolismo della stessa molecola, possano portare a manifestazioni cliniche così diverse.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Komici K et al. J Parkinson Dis 2021; 11(4):1585–1596.

Ou R, Wei Q et al. Ann Clin Transl Neurol. 2021; 8(4):887.

Rhee SY, Lee WY. Diabetes Care 2020; 43:2169-2175.

Meyer PT, Hellwig S. Curr Opin Neurol. 2014; 27(4):390.

Dunn L et al. Neurobiol Aging 2014; 35(5):1111–1115.

Eggers C, Hilker R et al. J Neurol Sci. 2009; 276(1–2):27.

Palacino JJ et al. J Biol Chem. 2004; 279(18):18614–22.

Berding G, Odin P et al. Mov Disord. 2001; 16(6):1014–22.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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