venerdì, Giugno 14, 2024

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La malattia infiammatoria intestinale (IBD) è una condizione cronica e recidivante che ha un impatto significativo sulla qualità della vita e che necessita di trattamenti innovativi a causa dell’inadeguatezza delle attuali terapie per mantenere la remissione a lungo termine. I risultati incoerenti degli antibiotici nei trattamenti delle IBD sottolineano l’importanza di ulteriori indagini per convalidare e perfezionare l’efficacia terapeutica del TST, affrontando l’urgente necessità di soluzioni avanzate ed efficaci nella gestione del carico globale delle IBD. In un nuovo studio presso la Terza Università di Medicina Militare, gli scienziati si sono concentrati sull’analisi degli impatti e delle interazioni degli interventi farmacologici e delle malattie, utilizzando metodi elaborati e valutando ex vivo l’ubiquitinazione di molte proteine, concentrandosi principalmente sull’ubiquitinazione del recettore gamma orfano correlato all’acido retinoico t (RORγt).

Questo perché il tiostreptone (TST), un vecchio antibiotico multifunzionale ha dimostrato proprietà antinfiammatorie, antimicrobiche e antitumorali, modulando potenzialmente fattori immunologici e microbici nelle IBD. Lo studio si è esteso alla preparazione delle strutture proteiche delle proteine RORγt e Itch e all’esecuzione di studi dettagliati sul docking (adattamento) molecolare computerizzato. Nello studio, i ricercatori hanno studiato l’efficacia terapeutica e profilattica del tiostreptone sulla colite indotta da destrano solfato sodico (DSS) nei topi. La valutazione dell’influenza del TST sulla colite mediata dalle cellule T ha confermato una limitazione nello sviluppo di colite da trasferimento di cellule T. Ulteriori esami sulla produzione di citochine infiammatorie hanno rivelato che il TST ha diminuito i livelli di diverse citochine proinfiammatorie, suggerendo una compromissione della risposta infiammatoria nella colite indotta da DSS.

La frequenza delle cellule produttrici di interleuchina-17A (IL-17A) nei due punti dei topi esposti a DSS è stata notevolmente ridotta in seguito al trattamento con TST, colpendo principalmente le cellule Gamma delta T (γδ T) nei due punti infiammati. Ciò è stato convalidato dalle corrispondenti riduzioni osservate nelle popolazioni che esprimono RORγt dopo il trattamento TST. È stato inoltre osservato che l’effetto protettivo del TST è indipendente dal microbiota intestinale, mostrando effetti immunomodulatori direttamente sulle cellule T. Inoltre, il TST inibisce selettivamente la differenziazione del T helper 17 (Th17) in vitro, senza influenzare la differenziazione di altre cellule T. I dati suggeriscono che l’efficacia protettiva del TST dipende dalla presenza di RORγt, che contrassegna le cellule produttrici di IL-17A che esprimono RORγt come bersagli selettivi nella colite chimicamente indotta.

Pertanto, il TST emerge come potenziale immunosoppressore per il trattamento di malattie autoimmuni come l’IBD. Per comprendere il meccanismo attraverso il quale esso riduce l’espressione di RORγt, la linea cellulare EL4 è stata studiata a causa della sua coerente espressione di RORγt e della produzione di IL-17A e IL-17F. Il TST ha mostrato attività antiproliferativa, inibendo la crescita delle cellule EL4, con una significativa diminuzione dei livelli di proteine FOXM1 e RORγt. Tuttavia, il TST modula l’espressione di RORγt a livello del suo RNA, senza influenzarne l’attività trascrizionale. Gli esperimenti hanno mostrato che l’emivita di RORγt, ma non di FOXM1, era significativamente ridotta dopo il trattamento con TST. La ricerca ha evidenziato l’induzione dell’ubiquitinazione del RORγt da parte del TST in modo dose-dipendente, indicando che il farmaco promuove l’eliminazione del recettore.

L’eliminazione di Itch ha annullato l’ubiquitinazione di RORγt indotta dal TST. Studi di docking molecolare hanno suggerito che il TST può funzionare come una colla molecolare, facilitando l’assemblaggio di RORγt e Itch. Inoltre, lo studio ha esplorato l’impatto del TST sul microbiota, rivelando che il TST modella il microbiota intestinale, offrendo protezione contro la colite indotta da DSS alterando la diversità e la composizione microbica. Questa ha incluso la normalizzazione del rapporto Firmicutes/Bacteroidetes, che di solito è sbilanciato nella disbiosi. Generi batterici specifici che producono acidi grassi a catena corta (SCFA), cruciali per il mantenimento dell’omeostasi intestinale, erano più abbondanti nei gruppi trattati con TST, indicando il potenziale ruolo terapeutico del TST nei disturbi infiammatori intestinali. Si scopre così che l’effetto protettivo del TST dipende parzialmente dal microbiota intestinale, influenzando la capacità del microbiota di controllare l’infiammazione intestinale.

Quindi esistono già in natura molecole capaci di influenzare selettivamente certi fenomeni senza provocare troppi effetti indesiderati. Il tiostreptone, un antibiotico che è rimasto sempre confinato in ambito di laboratorio, potrebbe realmente essere il primo di questo tipo ad influenzare la composizione del microbiota verso un profilo antinfiammatorio per trattare le IBD. Ma il microbiota non sono solo batteri: c’è anche il mycobiota. I funghi fanno parte del microbioma intestinale, assieme ai lieviti come la Candida albicans, un commensale chiave che regola la risposta immunitaria. Infatti, la C. albicans induce le cellule Th17, promuovendo così la secrezione di immunoglobuline A (IgA) dalla mucosa intestinale e di anticorpi IgG sistemici. Non è noto se queste cellule di lievito siano il risultato o la causa dell’infiammazione in questi pazienti. In particolare, nel sangue di pazienti affetti da Crohn sono stati riscontrati anticorpi contro il Saccharomyces cerevisieae, spesso definiti anticorpi del “lievito di pane” (ASCA), e sono in grado di legarsi agli antigeni di C. albicans.

Una ricerca appena pubblicata ha esaminato il modo in cui il lievito influenza le risposte dei linfociti T CD4+ nell’intestino e contribuisce all’infiammazione nel morbo di Crohn. Nei pazienti con Crohn è stato osservato un aumento della risposta dei linfociti T CD4+ causata dalla reattività del lievito. Tra il 50-60% di questi pazienti presenta ASCA nel siero, che è considerato un indicatore della gravità della malattia. Confrontando i livelli di ASCA IgA/IgG, è stato osservato un aumento significativo nella reattività delle cellule T a più lieviti nei pazienti affetti da Crohn con ASCA. Questa risposta era assente nei pazienti con Crohn ma ASCA-negativi. Al contrario, entrambi i sottogruppi di pazienti hanno risposto fortemente alla presenza di C. albicans con risposte delle cellule T di memoria. Queste cellule T reattive al lievito sono assenti nei tessuti sani degli stessi pazienti e in tutti i tessuti degli individui malati ASCA-negativi.

Queste cellule T hanno mostrato una maggiore reattività verso le specie di lievito che vengono occasionalmente utilizzate per trattare l’IBD come probiotico (S. boulardii), ma meno verso C. albicans. Nei pazienti ASCA-positivi è stata osservata un’intensa risposta infiammatoria delle cellule Th1 reattive al lievito. Queste cellule secernono anche livelli più elevati di IFN-γ, con questa maggiore secrezione più notevole contro funghi diversi da C. albicans. Anche le citochine infiammatorie sono aumentate contro alcuni lieviti. Nei pazienti con Crohn esposti a lieviti commensali o di origine alimentare, le cellule T CD4+ reattive al lievito hanno sviluppato un fenotipo di cellule effettrici Th1 citotossiche. Ciò non sembra essere il risultato di una conversione delle cellule Th17 reattive alla Candida in cellule Th1. I linfociti T citotossici (CTL Th1) di pazienti Crohn ASCA-positivi erano in grado di uccidere le cellule epiteliali dell’intestino.

Fenotipi Th1-simili alterati sono stati osservati nelle cellule T CD4+ reattive al lievito in parenti stretti di pazienti con Crohn affetti da IBD; tuttavia, questi individui erano clinicamente inalterati. Ciò può indicare uno sviluppo graduale della capacità citotossica, poiché alle cellule vengono presentati ripetutamente antigeni di lievito a causa dell’aumentata permeabilità della mucosa intestinale precedentemente segnalata in tali individui. L’importanza delle risposte delle cellule TH1 citotossiche è probabilmente attribuita alla loro espansione clonale, unita alla loro elevata reattività a più specie di lievito, comprese quelle presenti in quantità inferiori. Pertanto, questi cloni vengono probabilmente selezionati mediante interazioni ripetute con antigeni conservati che rimangono invariati in più specie di lievito. Ciò porta ad una reattività anomala delle cellule T CD4+ nei pazienti con malattia di Crohn.

Essendo cross-reattive, queste cellule rimangono attivate cronicamente in presenza di una serie di lieviti, il che porta a un fenotipo citotossico. Ciò spiega la natura cronica e la resistenza al trattamento riscontrata nella malattia di Crohn. Sono necessari ulteriori studi per identificare la causa originale della risposta Th1, poiché C. albicans svolge un ruolo omeostatico nell’immunità delle cellule T e nelle risposte regolatorie delle cellule Th17. L’attivazione cronica di queste cellule da parte di vari funghi non-albicans determina l’espansione clonale di linfociti CD4+ Th1 cross-reattivi che riconoscono antigeni conservati in molti lieviti. Sia i funghi commensali che quelli di origine alimentare possono contribuire all’eventuale risposta CTL Th1; tuttavia, le cellule Th17 reattive alla C. albicans sembrano resistere a tali influenze. Queste cellule T reattive al lievito potrebbero fornire bersagli terapeutici per il trattamento della celiachia, forse mediante deplezione delle cellule T regolatorie specifiche per questi antigeni.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Martini GR, Tikhonova E et al. Nat Med. 2023 Sept 25 in press;

Valibouze C et al. World J Gastroenterol. 2023; 29(5):851-866.

Luo Y, Liu C, Luo Y et al. Cell Mol Immun. 2023 Sept 26 in press.

Caruso R, Lo BC, Nunez G. Nat Rev Immunol. 2020; 20:411–26.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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