venerdì, Giugno 14, 2024

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La depressione: sia dentro la gravidanza che dopo il parto, è un problema bisognoso di soluzioni efficaci

La depressione post-parto

La depressione post-partum (PPD) colpisce molte neomamme e può portare a esiti avversi sia per la madre che per il bambino. In particolare, uno dei fattori che contribuiscono in modo significativo alle morti materne è il suicidio materno. Le fluttuazioni dei livelli di estrogeni e progesterone durante e dopo la gravidanza e il parto possono essere tra 10 e 50 volte quelle della donna sana non incinta. Ciò successivamente influenza l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), che, a sua volta, altera i livelli di cortisolo. I processi neurologici dipendono fondamentalmente dalla loro regolazione da questi ormoni steroidei e svolgono un ruolo chiave nell’origine della depressione nelle donne. I livelli di cortisolo possono influenzare vari neurotrasmettitori, tra cui dopamina, norepinefrina, serotonina, glutammato e GABA, oltre a regolare il collegamento stress-HPA in molte fasi.

I ricercatori della UNC School of Medicine hanno guidato un team internazionale di ricercatori per condurre la più grande meta-analisi mai realizzata di studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) per studiare l’architettura genetica della PPD. Pubblicata lo scorso anno sull’American Journal of Psychiatry, la loro ricerca mostra che circa il 14% della variazione osservata nei casi di PPD può essere attribuita a fattori genetici comuni. La PPD di un paziente spesso non è semplicemente il risultato di fattori ambientali, come un trauma passato. Invece la suscettibilità alla PPD porta con sé una componente genetica significativa. I ricercatori hanno anche rivelato l’architettura genetica della PPD, che secondo loro è correlata in modo significativo con l’architettura genetica della depressione maggiore, del disturbo bipolare, dei disturbi d’ansia, del disturbo da stress post-traumatico, dell’insonnia e della sindrome dell’ovaio policistico.

Ciò significa che i sintomi della PPD probabilmente si verificano come risultato dell’interazione tra gli stessi geni coinvolti in queste altre condizioni psichiatriche e legate agli ormoni. I ricercatori hanno anche scoperto che le regioni genetiche che coinvolgono i neuroni GABAergici sono associate alla PPD, in particolare nel talamo e nell’ipotalamo. Sebbene i ricercatori abbiano rivelato molto sulla genetica della PPD, più che mai, disponevano ancora di un set di dati limitato. I migliori studi di associazione sull’intero genoma estraggono dati da centinaia di migliaia di individui con una condizione particolare, come la depressione maggiore o la schizofrenia. La PPD viene trattata con gli stessi farmaci utilizzati per i disturbi depressivi maggiori (MDD) al di fuori della gravidanza e del parto, i più comuni dei quali includono gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI).

Tuttavia, questi farmaci non sono né specifici per la PPD né efficaci in tutti i casi e hanno un effetto lento. La PPD può insorgere a causa di vari fattori, tra cui una maggiore sensibilità agli ormoni sessuali durante la gravidanza e il periodo perinatale, un’attività HPA scarsamente regolata, una funzione immunitaria alterata, nonché cambiamenti nell’attività della rete neurale e nella trasmissione sinaptica mediata dal GABA. Brexanolone è un tipo di neurosteroide che è stato studiato per il trattamento del trattamento della PPD e del MDD. Ad oggi, il brexanolone è il primo antidepressivo specifico per la PPD ad azione rapida approvato dalla FDA degli Stati Uniti. Attualmente è approvato per l’infusione endovenosa nell’arco di 60 ore nelle neomamme umane. Questo trattamento ha dimostrato di alleviare rapidamente e cronicamente i sintomi della PPD nelle donne trattate.

Come funziona la chimica dei nuovi antidepressivi

Il progesterone viene convertito in allopregnanolone, che agisce sui neuroni del cervello per modulare i recettori GABAA. Questi sono i principali inibitori dell’attività neuronale del cervello e della risposta allo stress. I segnali GABA possono essere alterati dalla sensibilità geneticamente determinata ai cambiamenti nei livelli degli ormoni sessuali, come dimostrato nei modelli murini. Precedenti studi in vivo hanno dimostrato che i topi femmina geneticamente suscettibili durante il parto mostrano sintomi di stress e depressione con scarso comportamento materno. Ciò potrebbe essere dovuto alla riduzione dei livelli di allopregnanolone nel cervello al momento del parto. L’allopregnanolone riduce le vie infiammatorie nei modelli cellulari, principalmente attraverso i recettori toll-like (TLR) che rilevano un’ampia gamma di molecole, proteine e agenti potenzialmente pericolosi.

L’allopregnanolone riduce la produzione di diversi mediatori dell’infiammazione attraverso la sua azione su TLR2, TLR4 e TLR7 nel cervello dei roditori. In vitro, il brexanolone riduce i marcatori infiammatori in correlazione con il miglioramento dei sintomi della depressione. Il farmaco impedisce inoltre alle cellule del sangue di reagire alla presenza del lipopolisaccaride batterico (LPS) e di altri attivatori del sistema immunitario infiammatorio, impedendo così l’attivazione di TRL4 e TLR7, una risposta che è stata predittiva del miglioramento sintomatico. La durata dell’inibizione dell’infiammazione sistemica rimane sconosciuta ma potrebbe spiegare perché l’infusione rimane efficace a 90 giorni. Il farmaco è stato approvato a seguito di uno studio in aperto nel 2019. Lo studio ha incluso madri con diagnosi di disturbo depressivo maggiore durante o dopo il terzo trimestre di gravidanza fino a 12 settimane dopo il parto.

A ciascuno dei pazienti sono state prescritte dosi stabili di antidepressivi per almeno due settimane al momento dell’inclusione. Brexanolone è stato infuso a dosi titolate, aumentando fino a raggiungere la dose di mantenimento nell’arco di 12 o 24 ore e poi mantenuto per 36 ore. Il trattamento con Brexanolone è stato successivamente ridotto gradualmente nel corso delle successive 8-12 ore rispettivamente negli studi di Fase I e di Fase II/III, durante i quali è stata misurata la variazione dei sintomi della depressione. In tre studi di Fase III comprendenti 375 donne, la variazione media dei punteggi di depressione è stato significativamente maggiore nel gruppo di trattamento rispetto al gruppo placebo ed è rimasto più elevato per i successivi 30 giorni. Anche la risposta al placebo è stata robusta, come previsto da studi precedenti sul disturbo depressivo maggiore.

Tuttavia, brexanolone ha comunque causato un miglioramento significativo rispetto al placebo, con una rapida insorgenza d’azione. Gli effetti collaterali includevano sintomi autonomici come vampate di calore, vampate di calore, secchezza delle fauci e, talvolta, breve stato di incoscienza o, più comunemente, sedazione eccessiva, che richiedeva una riduzione della dose nel 4-5% delle donne trattate. Ciò era spesso legato all’uso simultaneo di benzodiazepine. È stata dimostrata l’efficacia di brexanolone come terapia rapida per la PPD; tuttavia, sono necessari ulteriori studi per capire come e quali vie infiammatorie vengono influenzate da questo farmaco. L’effetto del brexanolone sui recettori GABAA può essere potenziato dalla sua attività antinfiammatoria. Tuttavia, l’infiammazione continuata potrebbe superare i suoi effetti GABA-ergici, overo se l’insulto sottostante non vine corretto o rimosso.

Lo Zuranolone è un neurosteroide orale che modula allostericamente i recettori GABAA sinaptici ed extrasinaptici, a differenza delle benzodiazepine che agiscono solo sui recettori sinaptici. Inoltre, lo zuranolone agisce rapidamente ed è stato approvato come il primo farmaco orale per la PPD. Attualmente, lo zuranolone è in fase di studio per il disturbo depressivo maggiore non in gravidanza, che ha prodotto risultati contrastanti. La sedazione è un importante effetto collaterale dello zuranolone, che altrimenti è ben tollerato. Il ganaxolone è un analogo del metil-allopregnanolone con un meccanismo d’azione simile; tuttavia, questo agente non influisce sui recettori degli estrogeni o del progesterone. L’efficacia del ganaxolone nella PPD è ancora in fase di studio; tuttavia, uno studio non ha dimostrato efficacia nel disturbo da stress post-traumatico (PTSD) tra i veterani di guerra.

La depressione in gravidanza e i rischi associati

Le donne che soffrono di depressione durante o dopo la gravidanza corrono un rischio maggiore di morte per cause sia naturali che innaturali, secondo un nuovo studio svedese. L’aumento del rischio raggiunge il picco nel mese successivo alla diagnosi, ma rimane elevato fino a 18 anni dopo. Le donne che sviluppano depressione perinatale, vale a dire depressione durante la gravidanza o subito dopo il parto, hanno generalmente il doppio delle probabilità di morire per cause naturali o, come nella maggior parte dei casi, innaturali. Hanno una probabilità sei volte maggiore di impegnarsi rispetto alle donne che non soffrono di questa forma di depressione. L’aumento del rischio raggiunge il picco nei 30 giorni successivi alla diagnosi, ma rimane elevato fino a 18 anni dopo. Questi sono i risultati di un ampio studio di coorte che ha utilizzato i dati del Registro Medico Svedese delle Nascite.

Basando il loro studio su donne che hanno avuto nati vivi tra il 2001 e il 2018, i ricercatori hanno confrontato oltre 86.500 donne con diagnosi di depressione perinatale, durante la gravidanza o fino a un anno dopo il parto, con oltre 865.500 controlli abbinati della stessa età che avevano partorito nello stesso periodo/anno. Il rischio era più alto per le donne con diagnosi di depressione postpartum. Le donne con diagnosi di depressione durante la gravidanza non sono state studiate molto, quindi la base di conoscenze è più ridotta. Adesso sembrano però esserci prove che anche per loro c’è un rischio di mortalità elevato, sebbene non così alto. Confrontando il rischio di mortalità tra le donne con depressione perinatale che avevano avuto problemi psichiatrici anche prima della gravidanza con donne che non avevano avuto tali problemi, i ricercatori hanno scoperto che era lo stesso per entrambi i gruppi.

Le donne a cui è stata diagnosticata la depressione perinatale tendevano a essere nate nella regione nordica e ad avere una storia educativa più breve e redditi inferiori rispetto alle donne senza tale diagnosi. Un’ipotesi è che queste donne cerchino aiuto in modo diverso o non gli sia stato offerto il servizio di screening postpartum nella stessa misura, il che significa che la loro depressione si sviluppa e peggiora una volta rilevata. Gli scienziati ritengono che queste donne siano particolarmente vulnerabili e dovrebbero essere al centro degli interventi futuri. Tuttavia, più che introdurre nuove misure, si tratterebbe di utilizzare meglio quelle già in vigore. Un altro studio svedese del Karolinska Institutet pubblicato sulla rivista Molecular Psychiatry indica, inoltre, che le donne con malattie autoimmuni hanno maggiori probabilità di soffrire di depressione durante la gravidanza e dopo il parto,

Al contrario, le donne con una storia di depressione perinatale corrono un rischio maggiore di sviluppare malattie autoimmuni. Nel presente studio, i ricercatori hanno utilizzato i dati del Registro medico svedese delle nascite e hanno identificato tutte le donne che avevano partorito in Svezia tra il 2001 e il 2013. Del gruppo risultante di circa 815.000 donne e 1,3 milioni di gravidanze, a poco più di 55.000 donne era stata diagnosticata la malattia. con depressione durante la gravidanza o entro un anno dal parto. I ricercatori hanno poi confrontato l’incidenza di 41 malattie autoimmuni nelle donne con e senza depressione perinatale, controllando fattori familiari come i geni e l’ambiente infantile e includendo anche le sorelle delle donne colpite. I risultati rivelano un’associazione bidirezionale tra depressione perinatale e tiroidite autoimmune, psoriasi, sclerosi multipla, colite ulcerosa e celiachia.

Le implicazioni per la sanità pubblica

Nel complesso, le donne con malattie autoimmuni avevano il 30% in più di probabilità di soffrire di depressione perinatale. Al contrario, le donne con depressione perinatale avevano il 30% in più di probabilità di sviluppare una successiva malattia autoimmune. L’associazione era più forte per la malattia sclerosi multipla, per la quale il rischio era doppio in entrambe le direzioni. Era anche più forte nelle donne che non avevano avuto una precedente diagnosi psichiatrica. E questo si connette bene ai dati precedenti, che indicano come in caso di SM presente in gravidanza la malattia tenda a recedere a causa del controllo che il sistema immunitario non deve esercitare sul prodotto del concepimento.

Al contratio, per le donne con un terreno genetico (es. polimodìrfismi) o biologico (alterazioni ormonali e/o del microbiota) predisponente, il rischio di recrudescenza si innalza. In qualunque caso, che la depressione si sviluppi già in gravidanza o esploda subito dopo il parto, si tratta di un problema di sanità pubblica estremamente rilevante, che spesso si associa a condizioni mediche come la suddetta autoimmunità, le cardiovasculopatie ed il diabete tipo 2. Trovare nuove modalità di trattamento della depressione, dentro o fuori la gravidanza, è un impegno della ricerca che non può trovare soste.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Patterson R et al. Neuropsychopharmacol. 2024; 49(1):67-72.

Bränn E, Chen Y et al. Mol Psychiatry. 2024 Jan 9. In press. 

Guintivano J et al. Amer J Psychiat 2023 Dec; 180(12):884-95.

Balan I, Patterson R et al. EBioMedicine. 2023; 89:104473.

Kiewa J, Meltzer-Brody S et al. BMJ Open. 2022; 12(8):e059300.

Balan I, Aurelian L et al. Frontiers Immunol. 2022; 13:940095.

Balan I, Aurelian L et al. Translat Psychiatry. 2021; 11:145.

Meltzer-Brody S et al. Neurobiol Stress. 2020; 12:100212.

Figueroa HLK et al. Psychoneuroendocrinol. 2020; 121:104843.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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