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Come la proteina FAM3C regola il carcinoma mammario dal di fuori: le implicazioni per terapie molecolari mirate

Some groundbreaking basic science investigations have been published about the biology of breast cancer. La comprensione di questo tumore è essenziale, non solamente per questioni di sanità pubblica ma perché è anche il tumore femminile che causa la maggiore mortalità. Ad esempio, un gruppo di ricerca del Dipartimento di Scienze Biologiche dell’UNIST ha identificato FAM3C, una molecola di segnalazione che regola il metabolismo prodotta dagli adipociti associati al cancro (CAA), come regolatore chiave della progressione del cancro al seno all’interno del microambiente tumorale (MAT)., Lo studio dimostra che la sovra-espressione di FAM3C negli adipociti in coltura riduce significativamente la morte cellulare sia negli adipociti che nelle cellule di cancro al seno in co-coltura, sopprimendo al contempo i marcatori di fibrosi.

Al contrario, l’esaurimento di FAM3C nei CAA porta alla transizione adipociti-mesenchimali (TRAM) e ad un aumento della fibrosi all’interno del TME. Il gruppo di ricerca ha anche scoperto che le cellule del cancro al seno stimolano l’espressione di FAM3C negli adipociti attraverso la segnalazione del TGF-β, che può essere inibito da un anticorpo che neutralizza il TGF-β. In un modello murino di cancro al seno geneticamente modificato, l’abbattimento precoce di FAM3C nei CAA ha inibito significativamente la crescita del tumore primario e metastatico. Inoltre, livelli elevati di FAM3C circolante sono stati osservati in pazienti con carcinoma mammario metastatico rispetto a quelle con tumore non metastatico). I risultati, pubblicati sulla rivista accademica Cancer Research, fanno luce sul potenziale delle terapie mirate nel trattamento del cancro al seno.

Un altro gruppo di ricerca della Medical University of South Carolina, invece, di FAM3C ne ha indagato i meccanismi molecolari, che ha un comportamento simile ad una citochina (si chiama anche ILEI; Interleukin-Like EMT Inducer). FAM3C induce l’espressione del recettore per il fattore leucemico inibitorio (LIFR), di cui è anche un ligando fuori dalle cellule. L’interazione tra FAM3C e LIFR nello spazio extracellulare induce la fosforilazione del fattore di trascrizione STAT3. La sovra-espressione e/o l’iperattività di STAT3 è stata rilevata nel 40% dei casi di cancro al seno ed è associata a una prognosi sfavorevole. Il team ha caratterizziamo la regolazione feed-forward dell’espressione del LIFR in risposta alla segnalazione FAM3C/LIFR/STAT3 nelle cellule epiteliali mammarie, un fenomeno che dipende da una proteina del network degli RNA messaggeri.

Il gene PCBP1 codifica la ribonucleoproteina nucleare eterogenea E1 (hnRNPE1), una proteina che lega gli RNA e svolge un ruolo soppressivo del tumore nell’epitelio mammario regolando la plasticità fenotipica e il destino cellulare. Gli scienziati hanno scoperto che in seguito alla perdita della funzione della proteina PCBP1, i geni FAM3C e LIFR vengono sovraregolati. Inoltre, hanno identificato il fattore di trascrizione responsabile di questo fenomeno: l’analisi bioinformatica ha rivela una firma della regolazione trascrizionale a valle mediata dal fattore di trascrizione TWIST1 che partecipa al mantenimento dell’espressione di LIFR. La presenza di un LIFR attivo promuove la comparsa di un fenotipo tumorale aggressivo e metastatico, perché questo recettore si accoppia all’attivazione di STAT-3 e della segnalazione cellulare PI3K/c-Akt.

Quest’ultima serve sia alla soppressione della morte cellulare, che alla resistenza ai farmaci ed al potenziamento dei sistemi mitocondriali che forniscono energia alle cellule tumorali per replicarsi. Quello che è stato scoperto sembra un po’ un controsenso, se si considera che altri gruppi di ricerca hanno visto che la presenza del LIFR in certi tumori li mette “a dormire”, prolungando la sopravvivenza dei pazienti. Ad esempio, Johnson et al. hanno suggerito che, sebbene l’espressione di LIFR aumenti dopo il trattamento con inibitori delle HDACs (es. vorinostat), la sovraregolazione dei geni bersaglio di STAT3 non solo induce staminalità, ma anche dormienza nelle cellule tumorali. Studi aggiuntivi hanno fornito prove precliniche in vivo che suggeriscono che il LIFR sopprime la progressione della malattia inducendo STAT3 e altri percorsi, come  HIPPO e PI3K/Akt.

Sebbene l’esame della preponderanza dei dati preclinici sui tumori caratterizzi il LIFR come promotore della crescita del carcinoma (circa due terzi degli esempi), una notevole quantità di dati ha dimostrato che il LIFR può agire anche come soppressore della progressione della malattia. Quindi resta da pensare che se il LIFR sia pro- o anti-tumorale possa dipendere dalla tipologia di tumore, dal suo grado di immaturità cellulare (direttamente correlato alla capacità di dare meastasi), da eventuali geni aggiuntivi con mutazioni e possibilmente anche il contesto immunologico del paziente. Alla luce del fatto che circa il 90% dei decessi correlati al cancro al seno dipende dalle metastasi, è opportuno continuare la ricerca per identificare come le cellule trasformate acquisiscono la capacità di invadere i tessuti adiacenti ed eludere la sensibilità alla chemioterapia.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Kim S Kim S, Oh J, Park C et al. Cancer Res. 2023 Dec 20.

Streitfeld WS et al. Cancer Biol Ther 2023; 24(1):2271638.

Chen MN, Fang ZX et al. BMC Cancer. 2023; 23(1):1257.

Gao Z et al. J Cell Commun Signal. 2023; 17(4):1517-1526.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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