sabato, Aprile 13, 2024

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Indolo batterico: il catabolita responsabile delle artriti autoimmuni?

L’artrite reumatoide (RA) e la spondiloartrite (SpA) sono due forme di artrite infiammatoria caratterizzate da un’infiammazione articolare progressiva che porta alla distruzione articolare. Sebbene esistano associazioni genetiche di alleli MHC e non a rischio MHC sia nell’AR che nella SpA, queste da sole non sono predittive della malattia. L’evidenza di disbiosi microbica intestinale sia nell’AR che nella SpA, nonché una sostanziale sovrapposizione clinica tra SpA e infiammazione intestinale, suggerisce che microbi specifici o prodotti microbici possano fungere da fattore scatenante ambientale. L’artrite reumatoide ha un periodo preclinico di 5-10 anni che precede la malattia clinicamente evidente caratterizzata da disbiosi intestinale. Inoltre, la recente identificazione di un ceppo artritogeno di Subdoligranulum in individui a rischio di AR fornisce un’ulteriore prova di un fattore scatenante a livello della mucosa.

Comunque, anche la dieta fa la sua grossa parte; questo si è capito da tempo. Ed il metabolismo microbico di certi aminoacidi può essere responsabile. Il triptofano è un amminoacido essenziale presente in molti alimenti ricchi di proteine, tra cui carne, pesce, latticini e alcuni semi e noci. Ha molti usi nel corpo, incluso aiutare nella produzione di proteine, muscoli, enzimi e neurotrasmettitori. Il corpo non riesce a sintetizzarlo (essenziale), per cui lo otteniamo dalla nostra dieta. Ricercatori del Dipartimento di Medicina dell’Università del Colorado affermano che hanno identificato i mezzi con cui i batteri nel sistema digestivo, possono scomporre il triptofano nella dieta in una sostanza chimica infiammatoria che innesca il sistema immunitario contro l’artrite. Per provarlo hanno usato un modello di ratto in cui è stata indotta artrite tramite collagene (CIA).

L’analisi metabolomica ha identificato diverse differenze significative nei metaboliti del triptofano (5-idrossi-indolacetato, acido picolinico, indossile, indol-piruvato ed L-triptofano) nel gruppo di topi CIA rispetto a quelli con CIA che ricevevano antibiotico-terapia contro i batteri intestinali, suggerendo che l’artrite ha indotto cambiamenti dipendenti dal microbioma nel metabolismo di questo aminoacido. Un catabolita in particolare ha avuto l’effetto maggiore: l’indolo. Quando questo è presente, i topi cominciano a sviluppare linfociti T auto-reattivi (infiammatori), mentre si riducono quelli regolatori (Tregs) che sono antinfiammatori. La somministrazione ai ratti del solo indolo ha recapitolato quasi tutte le alterazioni che i topi subivano per induzione dell’artrite con collagene. In parole povere, si comporta da “innesco chimico”. I topi CIA con una dieta senza triptofano, avevano miglioramenti del 45-75%.

L’indolo induce una firma citochinica infiammatoria unica nella CIA. Gli scienziati hanno scoperto il requisito sia dell’IL-6 che dell’IL-1β nello sviluppo della CIA e del ruolo protettivo dell’IL-10. Invece, quando si somministrava direttamente indolo ai topi, le loro cellule immunitarie hanno avuto bisogno di TNF-alfa ed interferone gamma (IFN) per replicare la malattia. Questo apre lo spiraglio terapeutico di poter bloccare la produzione di indolo da parte del microbiota intestinale per trattare le artriti autoimmuni. Qualche meccanismo con cui l’indolo fa questo è stato pure individuato. Esso altera la glicosilazione (sialilazione) delle immunoglobuline, cambiandole da regolari ad “auto-reattive”. Non si esclude che intervenga anche il conosciuto fattore nucleare attivato dai composti aromatici (AhR). Questo fattore di trascrizione è essenziale per la sorveglianza immunitaria e risente della presenza di molte sostanze aromatiche, tra cui i cataboliti stessi del triptofano.

La possibilità che AhR intervenga nei meccanismi patogenetici dell’indolo nelle artriti autoimmuni viene da una parallela indagine di un gruppo di ricerca cinese che ha rivelato come l’alcaloide sinomenina (SINOM; attivo antinfiammatorio nella ARE) agisca nella CIA attraverso questo fattore di trascrizione. La SINOM ha aumentato significativamente i metaboliti microbici del triptofano, acido indolo-3-acrilico, acido indolo-3-propionico e acido indolo-3-acetico. L’integrazione di metaboliti del triptofano potrebbe attivare il recettore AhR e regolare l’equilibrio dei linfociti Th17/Treg nei ratti CIA. Curiosamente, la SINOM ha alleviato i sintomi dell’artrite coinvolgendo l’arricchimento di due specie benefiche di Lactobacillus anti-CIA, L. casei e L. paracasei mediante mono-colonizzazione. La promettente funzione terapeutica della SINOM è stata principalmente attribuita all’attivazione di AhR prendendo di mira esplicitamente il Lactobacillus.

Al contrario, inibire la sintesi di ndolo da parte dei batteri intestinali potrebbe essere un’opzione di cura rivoluzionaria per ARE e SpA: molti batteri intestinali codificano l’enzima Triptofanasi A (TphA), che serve proprio a produrre indolo. Si tratta solamente di sviluppare molecole inibitorie selettive.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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