In una meta-analisi a livello di studio pubblicata sulla rivista Circulation, i ricercatori hanno valutato gli effetti degli inibitori SGLT2 sugli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) in tre popolazioni di pazienti: diabete ad alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), insufficienza cardiaca (HEF) o malattia renale cronica (IRC). Hanno scoperto che gli SGLT2i hanno ridotto il tasso di MACE del 9% con un effetto coerente in tutte le popolazioni di pazienti e sottogruppi chiave, principalmente guidato da una riduzione della morte cardiovascolare, in particolare dell’HEF e della morte cardiaca improvvisa. Lo studio ha incluso 11 studi randomizzati che hanno confrontato SGLT2i con placebo, con 78.607 partecipanti in totale. Tra questi, il 54,2%, 26,4% e 19,5% degli individui hanno partecipato a studi focalizzati sul diabete ad alto rischio ASCVD, rispettivamente su HEF o CKD. Al basale, circa il 79,7% dei pazienti aveva diabete, il 36% aveva HEF e il 37,2% aveva una funzionalità renale (eGFR) inferiore a 60.
ASCVD accertata era presente nel 58,9% e il 28,5% aveva avuto un precedente infarto cardiaco. Circa il 10,1% dei partecipanti ha avuto MACE, con il 5,3% che ha avuto morte per cause cardiovascolari (CV), il 3,6% che ha avuto un infarto miocardico e il 2,8% che ha avuto un ictus. È stato riscontrato che gli SGLT2i riducono complessivamente il tasso di MACE del 9%, con effetti coerenti tra le popolazioni dello studio. L’effetto più evidente è stato osservato sulla morte CV, con riduzioni della morte per HEF e della morte cardiaca improvvisa che guidano la riduzione della morte CV. Non vi è stato alcun effetto significativo sull’infarto o sull’ictus in generale. È stato scoperto anche che gli SGLT2i riducono l’ACM, con gli effetti più significativi osservati negli studi sulla IRC. È stato riscontrato che i pazienti con ASCVD accertata avevano tassi di incidenza di MACE più elevati in tutti i tipi di studi. Gli SGLT2i hanno ridotto costantemente il rischio di MACE e morte cardiovascolare indipendentemente dallo stato ASCVD stabilito al basale.
Allo stesso modo, gli effetti sono rimasti coerenti tra i sottogruppi stratificati in base allo stato del diabete. La stratificazione per albuminuria ha suggerito un potenziale beneficio soprattutto tra i pazienti con albuminuria ≥ 30 mg/g. In tutti i gruppi a rischio renale (KIDGO), i benefici per MACE e morte cardiovascolare sono risultati coerenti. In conclusione, SGLT2i riduce costantemente il rischio di MACE in diverse popolazioni di pazienti, indipendentemente dall’ASCVD al basale, dal diabete o dalla funzionalità renale. Questo beneficio deriva principalmente dalla riduzione della mortalità cardiovascolare, in particolare scompenso cardiaco e morte cardiaca improvvisa, senza alcun impatto significativo sull’infarto miocardico o sull’ictus in generale. Questi risultati suggeriscono la potenziale utilità di SGLT2i nell’intero spettro delle malattie metaboliche cardiovascolari-renali, aiutando nel processo decisionale clinico-terapeutico.
Il vantaggio degli SGLTi sarebbe valido anche nel contesto della cardiomiopatia diabetica in cui livelli cronicamente elevati di glucosio nel sangue danneggiano il cuore, portando nel tempo allo scompenso cardiaco. Ciò che distingue la cardiomiopatia diabetica da altre forme di malattia cardiaca è che le persone affette da questa condizione generalmente non hanno malattia coronarica, malattia della valvola cardiaca o altre cause di insufficienza cardiaca. Si stima che circa 1 persona su 5 con diabete soffra di cardiomiopatia diabetica, anche se potrebbero non esserne consapevoli perché inizialmente la condizione non presenta sintomi. Uno dei primi studi volti a tentare di trattare l’insufficienza cardiaca in stadio iniziale in pazienti con diabete di tipo 2 non ha raggiunto il suo endpoint primario, ma un’analisi di sottogruppi ha rilevato un effetto statisticamente significativo del trattamento in pazienti che non assumevano SGLT2i o agonisti del GLP1 (GLP-1RAs).
Il calo della capacità di esercizio è un segno distintivo della progressione verso l’insufficienza cardiaca conclamata. Lo studio internazionale ARISE-HF è stato progettato per testare l’efficacia del farmaco sperimentale AT-001 nello stabilizzare la capacità di esercizio nei pazienti con cardiomiopatia diabetica. L’endpoint primario dello studio era la differenza nella quantità massima di ossigeno che ciascun paziente poteva assumere tra il gruppo placebo e il gruppo che riceveva una dose più elevata di AT-001 nel periodo intercorrente tra un test da sforzo iniziale all’ingresso nello studio e poi 15 mesi dopo. L’AT-001 agisce inibendo l’aldosio reduttasi, un enzima che scompone il glucosio in un altro tipo di zucchero chiamato sorbitolo che può danneggiare il tessuto cardiaco, provocando l’irrigidimento del muscolo cardiaco e il deterioramento della funzione cardiaca nel tempo. Attualmente non esistono trattamenti approvati che mirino ai cambiamenti sottostanti che portano alla cardiomiopatia diabetica e alla sua progressione verso l’insufficienza cardiaca conclamata.
Lo studio ARISE-HF ha arruolato 691 pazienti (età media 67 anni) in 62 centri in tutto il mondo. I pazienti avevano il diabete di tipo 2 da una media di 14 anni. Sebbene non presentassero sintomi di insufficienza cardiaca o ostruzioni nelle arterie che trasportavano il sangue al cuore, presentavano tutti una malattia cardiaca strutturale o biomarkers cardiaci anomali che li classificavano come affetti da “pre-insufficienza cardiaca”, esponendoli ad alto rischio di sviluppare sintomi evidenti. All’ingresso nello studio, il 38% dei pazienti assumeva inibitori SGLT2 o GLP-1RAs. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere dosi due volte al giorno di 1g o 1.5g di AT-001 o un placebo. Gli endpoint secondari includevano il cambiamento nel livello generale di attività fisica dei pazienti e nella loro percezione dei sintomi e della qualità della vita. Un’analisi di sottogruppi pianificata ha anche confrontato i risultati per i pazienti che assumevano o meno inibitori SGLT2 o GLP-1RAs al basale.
A 15 mesi, nel confronto primario dei pazienti trattati con la dose più alta di AT-001 con i pazienti del gruppo placebo, quelli del gruppo AT-001 non hanno visto un peggioramento del picco VO2, mentre quelli del gruppo placebo hanno visto una significativa riduzione. La differenza media nel picco VO2 tra i due gruppi e i risultati per gli endpoint secondari non erano statisticamente significativi. Tuttavia, nell’analisi pre-programmata dei sottogruppi che esaminava solo i pazienti che assumevano o non assumevano inibitori SGLT2 o GLP-1RA, la differenza media nel picco VO2 tra il gruppo AT-001 e il gruppo è stata clinicamente significativa. I medici ritengono che questo sia un risultato esplorativo, ma il livello di differenza nel picco VO2 potrebbe tradursi in una maggiore capacità di svolgere attività quotidiane con meno sforzo. Gli studiosi si chiedono come fanno degli inibitori di un canale metabo-ionico che regola l’assorbimento cellulare di ioni sodio e di glucosio a livello renale, a risultare benefici in modo palese anche livello vascolare, cardiaco o endocrino.
L’ipotesi iniziale è stata che riducendo il glucosio intracellulare, si evitasse che la cellula andasse incontro a stress ossidativo da eccesso di metabolismo del glucosio stesso. In seguito è subentrata l’ipotesi che la riduzione della glicemia fosse la conseguenza di questo impoverimento cellulare di glucosio. Ma gli scienziati non riuscivano a capire come il semplice spostamento di questo nutriente potesse migliorare una sintomatologia clinica in apparenza irrecuperabile con le terapie convenzionali. Questa redazione scientifica, confrontandosi con colleghi cardiologi e medici di condotta, ha raccolto esperienze verbali di come pazienti con scompenso cardiaco palesemente resistente ai diuretici ed ai beta-bloccanti convenzionali abbia avuto un risvolto clinico di un quasi “miracoloso”. Per conoscenza medica, il cuore in dichiarato scompenso cardiaco brucia glucosio, mentre regolarmente usa acidi grassi come carburante metabolico. Questo è il motivo per cui si raccomanda l’integrazione con carnitina, per favorire il loro utilizzo cellulare.
E’ possibile che abbassando la glicemia in modo significativo con gli SGLTi il muscolo cardiaco si riabitui ad usare gli acidi grassi come fa di solito, anche se non ci sono prove. Al contrario, altri risultati sperimentali molto recenti hanno dimostrato che in un modello di miocardite autoimmune, il SGLT empagliflozin ha ridotto la funzione del fattore trascrizionale STAT3 nei macrofagi, una tipologia di cellula immunitaria che ha il suo ruolo nello scompenso cardiaco. La stessa cosa è stata provata in un modello sperimentale animale di miocardite indotta da Coxsackievirus B3. Quindi il farmaco potrebbe ridurre l’infiammazione del muscolo cardiaco che si associa allo scompenso, migliorando la sua funzione contrattile. Per il SGLT canagliflozin è stata dimostrata l’attivazione della via AMPK/mTOR per indurre l’autofagia cellulare, una modalità di ridurre il danno cellulare attraverso il riutilizzo delle risorse interne. Per il dapagliflozin, invece, è stata riscontrata l’attivazione della sirtuina SIRT1 per spiegare un suo effetto benefico sull’endotelio vasale. C
on questi meccanismi ed altri forse ancora ignoti che possibilmente questa categoria di farmaci possiede, gli inibitori SGLT2 rappresentano una nuova frontiera nella gestione delle patologie cardiovascolari.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.
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