Le cellule tumorali che si dividono rapidamente richiedono un apporto continuo di acidi grassi per generare fosfolipidi sufficienti alla stabilità delle loro membrane ed anche per precursori da usare come molecole segnale. E’ noto che la sintesi degli acidi grassi è maggiore in molti tipi di tumore per soddisfare questa richiesta. La sintesi degli acidi grassi, inizia con l’acido palmitico ed è promossa dall’enzima acido grasso sintasi (FAS). L’enzima staroil-CoA desaturasi (SCD-1) converte poi gli acidi palmitico e stearico in palmitoleico ed oleico, rispettivamente. Numerosi studi hanno confermato che la presenza di acido oleico è essenziale per la crescita delle cellule tumorali. La sintesi degli acidi grassi è sotto il controllo del fattore di trascrizione SREBP-1; esso regola la presenza di FAS ed SCD-1. Il glioblastoma cerebrale ed il carcinoma polmonare hanno una elevata espressione di SREBP-1, per supportare la loro crescita.
I fattori di trascrizione SREBP regolano collettivamente l’espressione dei geni per la sintesi degli acidi grassi e del colesterolo. Inizialmente si trovano in forma inattiva dentro il reticolo endoplasmatico, ancorati alla sua membrana. Per distaccarsi serve la proteasi SCAP, che poi li trasporta al sistema del Golgi per la scissione sequenziale. Questo processo rilascia le porzioni N-terminali degli SREBP, che sono libere di entrare nel nucleo cellulare ed attivare la trascrizione dei geni bersaglio. Tuttavia, non è noto come SCAP venga sovraregolata nei tumori umani per promuovere la sintesi dei grassi. Capire questo processo potrebbe aprire nuove forme di chemioterapia volta a colpire tumori che hanno dipendenza dai lipidi per sopravvivere. In una nuova indagine, gli scienziati dell’Ohio State Comprehensive Cancer Center hanno osservato che i livelli cellulari di acidi palmitoleico, oleico ed altri insaturi si abbassavano bloccando la proteina STAT3.
Questo fattore di trascrizione serve alla trasduzione del segnale proliferativo per molte citochine e fattori di crescita. I ricercatori hanno scoperto che STAT3 si lega direttamente alle regioni DNA promoter di SREBP-1 e SCAP nelle cellule di cancro cerebrale. Bloccando le funzioni di STAT3 con inibitori noti, la composizione dei fosfolipidi cellulari si è alterata notevolmente, come visto dagli scienziati attraverso l’analisi lipidomica. Questo è il primo studio che correla direttamente questo fattore di trascrizione al metabolismo dei grassi. E’ interessante notare che un altro studio recente ha evidenziato che STAT3 può regolare l’espressione dell’isoforma SREBP-2 per aumentare la sintesi del colesterolo nelle cellule del carcinoma mammario triplo-negativo. Questi dati indicano il ruolo precedentemente insospettato del fattore STAT3 nel controllo del metabolismo dei grassi nelle cellule normali e tumorali.
Recentemente sono stati sintetizzati degli inibitori a basso peso molecolare delle funzioni di SREBP e del suo dialogo con SCAP, il più impiegato dei quali a livello di laboratorio è la fatostatina. Anche il terpenoide naturale betulina (uno dei principi attivi della linfa di betulla) e lo xantohumolo (un polifenolo bioattivo presente nel luppolo) sono risultati inibire la via cellulare SCAP-SREBP-1 e sono usati anch’essi nella delucidazione di questa via molecolare. Ma nessuno di essi è entrato nella pratica clinica. Altri tumori aggressivi e dipendenti dai grassi potrebbero trarre vantaggio da farmaci di questo tipo, come il cancro alla prostata e quello pancreatico. E’ probabile che quando, grazie alla comprensione dei meccanismi molecolari sottostanti, si avranno abbastanza informazioni, questi inibitori potranno diventare farmaci correnti come lo sono alcuni chemioterapici attuali (es. gli inibitori delle tirosina chinasi) che fino a vent’anni fa erano pressoché sconosciuti.
Oggi, invece, rappresentano una classe in espansione che è altamente selettiva negli impieghi e nella comparsa di effetti collaterali.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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