venerdì, Giugno 14, 2024

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Come si duplica il gene della sindrome di Charcot-Marie-Tooth: e quali problemi causa alla stabilità della mielina

La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è un gruppo di disturbi ereditari che colpiscono i nervi periferici, causando debolezza muscolare e perdita di sensibilità nelle estremità. Tra i vari sottotipi della patologia, la CMT1A è la forma più comune, caratterizzata da una duplicazione del gene PMP22. Nonostante sia un’anomalia genetica ben nota associata alla CMT1A, i meccanismi precisi attraverso i quali la duplicazione di PMP22 contribuisce alla malattia sono rimasti finora sfuggenti. Il gene PMP22 codifica per la proteina mielinica periferica 22, una proteina che fa parte della guaina mielinica dei nervi periferici. Quella guaina mielinica si degrada nella CMT1A. Poiché la proteina PMP22 è prodotta dalle cellule di Schwann, è qui che il laboratorio del Prof. Ludo Van Den Bosch (VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research) ha concentrato la propria attenzione.

Analizzando colture di cellule umane e modelli animali di CMT con la duplicazione di PMP22, i ricercatori hanno potuto valutare l’impatto della duplicazione di PMP22 sullo sviluppo delle cellule di Schwann. Partendo da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) differenziate in cellule di Schwann umane, i ricercatori sono stati in grado di chiarire gli intricati percorsi attraverso i quali la duplicazione di PMP22 disregola il metabolismo dei lipidi e interrompe il normale funzionamento delle cellule di Schwann. Una scoperta fondamentale è stata l’identificazione di lipidi disregolati nella membrana plasmatica delle cellule umane di Schwann in via di sviluppo che trasportano la duplicazione di PMP22. L’analisi dell’arricchimento dell’ontologia genetica ha identificato disturbi nei percorsi correlati alla membrana plasmatica e alla segnalazione di certi recettori cellulari in essa.

L’analisi lipidomica ha confermato la grave disregolazione dei lipidi della membrana plasmatica, in particolare degli sfingolipidi e della distribuzione del colesterolo, nelle cellule staminali CMT1A. Ciò compromette l’integrità strutturale e le proprietà di flessione della membrana plasmatica, compromettendo la capacità delle cellule di Schwann di “avvolgersi” attorno ai nervi periferici, producendo la mielina. La disregolazione dei lipidi nella membrana plasmatica permette, infine, di comprendere perché la comunicazione tra le cellule di Schwann del paziente CMT1A e i nervi periferici si interrompe, anche prima dell’inizio della mielinizzazione. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che prendere di mira le vie lipidiche disregolate nelle cellule di Schwann potrebbe potenzialmente invertire alcuni degli effetti dannosi della duplicazione del PMP22.

Ciò è stato ottenuto stimolando l’autofagia cellulare o la lipolisi. Tramite l’autofagìa vengono incentivate vie molecolari di riciclo di proteine o lipidi danneggiati, il che permetterebbe di “alleggerire” nel tempo il quadro neurologico della malattia, nonostante la proteina anomala venga risintetizzata male per via della mutazione. Queste informazioni potrebbero aiutare a sviluppare nuove strategie terapeutiche per alleviare i sintomi della CMT1A e migliorare la qualità della vita delle persone colpite. Mentre i ricercatori continuano a esplorare la complessità delle malattie genetiche come la CMT1A, emergono nuove opportunità per lo sviluppo di terapie mirate alle cause profonde della malattia. In questo caso, l’effetto di una duplicazione genetica sullo sviluppo delle cellule di Schwann indica la strada verso futuri interventi terapeutici.

  • A cura del Dr Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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