I ricercatori hanno scoperto che alcuni tumori infantili presentano un numero di mutazioni del DNA sostanzialmente più elevato di quanto si pensasse in precedenza, cambiando il modo in cui si considerano i tumori infantili e aprendo potenzialmente nuove o riadattate opzioni terapeutiche. Il tumore di Wilms è un tipo di tumore renale che colpisce principalmente i bambini di età inferiore ai cinque anni. Nel Regno Unito, ogni anno vengono diagnosticati circa 85 bambini con tumore di Wilms. In precedenza, si pensava che i tumori infantili, come quelli del tumore di Wilms, presentassero un basso numero di mutazioni genetiche, chiamate anche varianti genetiche. Concentrandosi su questo tipo di tumore renale infantile, un team internazionale ha sequenziato geneticamente diversi tumori con una risoluzione precedentemente impraticabile.
Questa collaborazione ha coinvolto ricercatori del Wellcome Sanger Institute, dell’Università di Cambridge, del Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, dell’Oncode Institute nei Paesi Bassi, del Great Ormond Street Hospital e del Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust. Hanno scoperto molte più mutazioni genetiche per cellula tumorale del previsto, arrivando a milioni di mutazioni per tumore. Ciò suggerisce che alcuni tumori infantili potrebbero essere idonei al trattamento con l’immunoterapia. Nello studio, pubblicato oggi su Nature Communications, il team descrive anche una singola mutazione genetica spontanea che causa un raro tipo di tumore di Wilms, con cui i bambini nascono, e che questa mutazione avviene precocemente durante lo sviluppo del bambino nell’utero.
Hanno scoperto che questi tumori presentano un aspetto particolare al microscopio e un profilo genetico particolare, il che implica che in futuro potrebbe essere possibile sviluppare terapie personalizzate e piani clinici personalizzati per i pazienti con questa mutazione genetica. Questa ricerca sfida l’idea diffusa che i tumori infantili presentino un numero molto basso di mutazioni genetiche e suggerisce invece che potrebbero esistere trattamenti efficaci per adulti, adattabili ai tumori infantili in futuro. Per indagare come e perché questi tumori si presentino così presto nella vita, il team del Sanger Institute e i suoi collaboratori hanno applicato le più recenti tecniche di sequenziamento genomico per comprendere meglio come e quando si sono verificate queste mutazioni genetiche.
I metodi di sequenziamento in massa dell’intero genoma consentono ai ricercatori di individuare alterazioni genetiche condivise da tutte le cellule tumorali. Sebbene questo metodo possa funzionare bene per i tumori adulti, poiché le cellule hanno avuto più tempo per svilupparsi, i tumori infantili presentano meno alterazioni genetiche condivise, il che significa che l’elevato numero di mutazioni non condivise da tutte le cellule viene trascurato. Per ovviare a questo problema, il team ha utilizzato due tecniche all’avanguardia: il sequenziamento nanorate, noto come nanoseq, e il sequenziamento dell’intero genoma di organoidi derivati da singole cellule per studiare i tumori renali a una risoluzione molto più elevata. Questi metodi consentono agli scienziati di individuare alterazioni genetiche che potrebbero essere presenti in una singola cellula tumorale.
Utilizzando questi metodi per sequenziare geneticamente campioni di tumore di Wilms di quattro bambini, di età fino a sei mesi, i ricercatori hanno scoperto che una singola cellula tumorale presentava da 72 a 111 alterazioni genetiche aggiuntive rispetto a quelle già identificate tramite i metodi di sequenziamento in massa dell’intero genoma. Ciò significa che, considerando il numero complessivo di cellule tumorali, è molto probabile che vi siano milioni di mutazioni genetiche per tumore, e non i numeri bassi che si pensava in precedenza. Oltre a cambiare la nostra comprensione dei tumori infantili, questa nuova scoperta potrebbe anche avere implicazioni per il trattamento. I ricercatori suggeriscono che, con questo numero di possibili mutazioni genetiche, è probabile che i tumori diventino più rapidamente resistenti ai trattamenti o che alcuni farmaci possano non funzionare affatto.
Tuttavia, questa scoperta potrebbe anche significare che i tumori infantili sono candidati migliori per i trattamenti esistenti attualmente utilizzati per i tumori degli adulti, come le immunoterapie. Il team ha anche tracciato l’evoluzione dei tumori in tre bambini e ha scoperto una nuova mutazione che causa il tumore di Wilms. Questa singola mutazione nel gene FOXR2 si è verificata durante lo sviluppo del rene nell’utero ed è associata a un particolare aspetto del tumore al microscopio e a una serie specifica di mutazioni dell’RNA. I ricercatori suggeriscono che questo potrebbe essere utilizzato per identificare questi tumori e che, un giorno, potrebbe essere possibile sviluppare un trattamento personalizzato specifico per determinati profili genetici del tumore di Wilms.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Lee-Six H et al. Nat Commun. 2025 May 29: (16)4647.
