Il sistema endocannabinoide
Il sistema endocannabinoide (SECA) è un complesso sistema di segnalazione cellulare che coinvolge recettori, ligandi endogeni e enzimi di sintesi e degradazione. Tradizionalmente, si è ritenuto che i recettori CB1 e CB2 fossero i principali mediatori degli effetti dei cannabinoidi, ma numerosi studi hanno dimostrato l’esistenza di altri recettori capaci di interagire con i composti cannabinoidi, contribuendo a modulare diverse funzioni fisiologiche. Tra questi, il recettore GPR55 è uno dei più studiati. Espressamente distinto dai classici CB1 e CB2, il GPR55 è un recettore accoppiato a proteine G che partecipa a processi di regolazione del dolore, infiammazione e proliferazione cellulare.
Diversi studi hanno suggerito che il GPR55 possa avere un ruolo nella modulazione della pressione arteriosa e nella crescita tumorale. Il Δ⁹-tetraidrocannabinolo (THC) agisce come agonista parziale del GPR55, mentre il cannabidiolo (CBD) sembra comportarsi da antagonista. Un altro recettore rilevante è il TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1), noto per il suo coinvolgimento nella percezione del dolore e nella termoregolazione. Questo recettore è attivato da composti come la capsaicina, ma anche da alcuni cannabinoidi, tra cui l’anandamide, un endocannabinoide che svolge un ruolo chiave nella cognitività e nel dolore.
Altri recettori del sistema dei cannabinoidi
Il SECA è tradizionalmente associato ai recettori cannabinoidi CB1 e CB2, ai loro ligandi endogeni (come anandamide e 2-AG) e agli enzimi deputati alla sintesi e alla degradazione di tali molecole. Tuttavia, negli ultimi anni è emersa l’evidenza che numerosi altri recettori possano legarsi o modulare l’azione dei cannabinoidi, contribuendo alla vasta gamma di effetti fisiologici e patologici mediati dal SECA. Tra questi, un ruolo di rilievo è giocato da: TRPV1, alcuni sottotipi di recettori della serotonina, i recettori della glicina (GlyR), GPR18, GPR55, GPR119 e i recettori nucleari noti come PPARs.
Recettori della serotonina
La serotonina (5-HT) agisce su un’ampia famiglia di recettori (5-HT1–7), alcuni dei quali accoppiati a proteine G e altri dotati di natura ionotropica.
Interazione con il sistema endocannabinoide
- Modulazione della neurotrasmissione: sia i cannabinoidi sia la serotonina influenzano la plasticità sinaptica e la trasmissione del segnale a livello centrale.
- Effetti sul comportamento e sull’umore: numerosi studi evidenziano che la somministrazione concomitante di cannabinoidi e serotonina modifichi parametri comportamentali e affettivi, indicando possibili sinergie o antagonismi a seconda del recettore 5-HT coinvolto.
- Potenziale terapeutico: farmaci che agiscono contemporaneamente sul SECA e sul sistema serotoninergico potrebbero offrire nuove prospettive per la gestione di disturbi dell’umore, ansia e dolore cronico.
Recettori della glicina (GlyR)
I GlyR sono recettori ionotropici (canali del cloruro) presenti principalmente nel midollo spinale e nel tronco encefalico, coinvolti nella regolazione della trasmissione inibitoria.
Relazione con il sistema cannabinoide
- Incremento della trasmissione inibitoria: alcuni cannabinoidi, come il CBD, possono potenziare la corrente mediata dai recettori della glicina, con effetto inibitorio su circuiti spinali responsabili del dolore.
- Controllo del dolore neuropatico: la modulazione positiva dei GlyR da parte del CBD è associata alla riduzione di alcuni tipi di dolore neuropatico, suggerendo un potenziale terapeutico nella gestione del dolore cronico
GPR18
GPR18 è un recettore orfano accoppiato a proteine G (GPCR) espresso in vari tessuti, inclusi quelli del sistema immunitario, nervoso e cardiovascolare.
Ligandi e funzioni biologiche
- N-arachidonoil-glicina (NAGly): indicata come potenziale ligando endogeno del GPR18.
- Proprietà immunomodulatorie: è stato osservato che l’attivazione di GPR18 possa modulare la funzione dei linfociti, suggerendo un coinvolgimento nei processi infiammatori e nel controllo della risposta immunitaria.
- Regolazione del dolore: studi preliminari indicano che la segnalazione mediata da GPR18 possa contribuire alla modulazione nocicettiva, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per confermarne il ruolo specifico.
GPR119
GPR119 è un recettore accoppiato a proteine G espresso prevalentemente nel pancreas (cellule β) e nell’epitelio intestinale.
Ligandi e funzioni biologiche
- Oleoil-etanolamide (OEA) e Liso-fosfatidilcolina (LPC) sono stati proposti come ligandi endogeni di GPR119.
- Controllo del metabolismo glucidico: l’attivazione di GPR119 stimola il rilascio di incretine (GLP-1) e di insulina, influenzando la regolazione della glicemia.
- Ruolo potenziale nell’obesità: grazie alla sua influenza sull’appetito e sulla secrezione di insulina, GPR119 risulta un target interessante per lo sviluppo di farmaci antiobesità o antidiabetici.
GPR55
GPR55 è un recettore non canonico accoppiato a proteine G, espresso in particolare nel sistema nervoso centrale, nel tessuto osseo e in alcuni tessuti periferici.
Ligandi e funzioni biologiche
- Cannabinoidi endogeni e fitocannabinoidi: il Δ⁹-tetraidrocannabinolo (THC) può comportarsi come agonista parziale, mentre il cannabidiolo (CBD) agisce talvolta come antagonista o modulatore negativo di GPR55.
- Ruolo nella segnalazione del dolore e nell’infiammazione: evidenze sperimentali suggeriscono un coinvolgimento di GPR55 nella nocicezione e nella regolazione dei processi infiammatori.
- Effetti sulla proliferazione cellulare: l’attivazione di GPR55 è stata associata a processi proliferativi in vari tipi di cellule, incluse quelle tumorali, facendo di questo recettore un potenziale target farmacologico in oncologia.
TRPV1
TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) è un canale ionico presente principalmente sui neuroni sensoriali, ma anche in altri tessuti, dove svolge funzioni di termoregolazione e percezione del dolore.
Ligandi e funzioni biologiche
- Capsaicina: molecola piccante del peperoncino, è il ligando più noto di TRPV1.
- Anandamide: dimostrata la capacità di attivare TRPV1, suggerendo un ruolo dell’endocannabinoide nella modulazione del dolore.
- Regolazione del dolore e dell’infiammazione: l’attivazione di TRPV1 induce l’apertura del canale cationico, contribuendo alla trasmissione di segnali nocicettivi e infiammatori. Alcuni cannabinoidi possono modulare questa via, influenzando la soglia del dolore.
PPARs (Recettori Attivati dai Proliferatori dei Peroxisomi)
I PPARs sono recettori nucleari che agiscono da fattori di trascrizione, regolando l’espressione di numerosi geni coinvolti nel metabolismo lipidico, nella risposta infiammatoria e nella differenziazione cellulare.
Coinvolgimento del sistema endocannabinoide
- Agonisti endocannabinoidi e fitocannabinoidi: l’anandamide e il 2-AG, così come alcuni derivati della cannabis (es. CBD), sono stati identificati come possibili ligandi di vari sottotipi di PPAR (PPARα, PPARγ).
- Effetti metabolici e infiammatori: l’attivazione di PPARs può ridurre l’infiammazione e migliorare la sensibilità insulinica, aprendo prospettive terapeutiche per condizioni come il diabete di tipo 2 e le patologie infiammatorie croniche.
- Regolazione della proliferazione e differenziazione cellulare: il coinvolgimento di PPARγ nei processi di differenziazione degli adipociti e delle cellule immunitarie pone le basi per lo studio di cannabinoidi in ambito oncologico e metabolico.
Conclusioni
L’ampliamento delle conoscenze sul sistema endocannabinoide ha rivelato un intricato network di recettori e di vie di segnalazione che vanno ben oltre i classici recettori CB1 e CB2. GPR18, GPR119, GPR55, TRPV1, i recettori della serotonina, i recettori della glicina e i PPARs rappresentano nuovi elementi di interesse sia per la ricerca di base sia per lo sviluppo di terapie innovative. La loro capacità di legare o modulare la funzione dei cannabinoidi apre prospettive terapeutiche in ambiti diversi, dalla gestione del dolore cronico e dell’infiammazione al trattamento di patologie metaboliche, neurodegenerative e oncologiche. Tuttavia, permangono molte aree inesplorate: serviranno ulteriori studi per comprendere pienamente le interazioni tra questi recettori non canonici e i cannabinoidi, così da sviluppare approcci farmacologici sempre più mirati e sicuri.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Wojciechowicz ML et al. Cardiovasc Res. 2024.
Luo J et al. Trends Endocrinol Metab. 2024.
Palomba L et al. International J Mol Sci. 2023.
Console-Battelli G et al. Pharmacol Res. 2023.
Natalini G et al. Front Cell Neurosci. 2022.
Burgaz S et al. British J Pharmacol. 2022.
Morales-Piano JD et al. Pharmacol Rev. 2021.
Chiurchiù V et al. Pharmacol Ther. 2021
De Gregorio D et al. Mol Neurobiol. 2019.
Marcu J et al. ACS Chem Neurosci. 2018.
O’Sullivan SE. Progress Lipid Res. 2016.
Piscitelli F. Nature Rev Mol Cell Biol. 2015.
