La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurologica incurabile che colpisce i motoneuroni, le cellule nervose del cervello e del midollo spinale che controllano il movimento volontario dei muscoli e la respirazione. Diversi farmaci approvati per la SLA dalla FDA statunitense possono prolungare la sopravvivenza, rallentare il declino o aiutare a gestire i sintomi. Tuttavia, non esiste un trattamento noto che arresti o inverta la progressione della malattia. Molti studi clinici sulla SLA, compresi quelli che testano farmaci promettenti, non hanno soddisfatto le aspettative, spesso perché l’estensione della malattia può variare e i pazienti non rispondono allo stesso modo ai farmaci. Ma un nuovo studio condotto da scienziati della Case Western Reserve University ha utilizzato cellule staminali create da pazienti con SLA per colpire un gene specifico, come una sorta di valvola di intercettazione per ciò che stressa le cellule nervose, e ha funzionato.
Sebbene la ricerca riguardasse un tipo molto raro di SLA, il team di ricerca era ottimista sul fatto che i risultati positivi potessero fornire indizi per un potenziale trattamento più ampio di questa devastante malattia. I ricercatori hanno studiato un tipo ereditario di SLA causato da una mutazione in un gene (proteina B di membrana associata alle vescicole, o VAPB). Il gene VAPB fornisce istruzioni per la sintesi di una proteina che aiuta a collegare diverse parti della cellula in modo che possano comunicare e rispondere allo stress. Le iPSC, o cellule staminali pluripotenti indotte, sono cellule speciali create in laboratorio dalla pelle o dal sangue di una persona che possono essere trasformate in quasi tutti i tipi di cellule del corpo. In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato iPSC di pazienti affetti da SLA per coltivare i loro motoneuroni in vitro, consentendo loro di studiare la malattia utilizzando cellule umane reali.
Hanno scoperto come una mutazione nel gene VAPB possa interrompere la comunicazione tra parti chiave della cellula, in particolare tra il reticolo endoplasmatico (REN) e i mitocondri. Il REN è come il centro di controllo qualità della cellula. Contribuisce a produrre e ripiegare le proteine e assicura che tutto all’interno della cellula funzioni senza intoppi, soprattutto quando la cellula è sotto stress. I mitocondri sono le centrali elettriche della cellula. Generano l’energia di cui le cellule hanno bisogno per rimanere in vita e svolgere le loro funzioni. Questa interruzione porta all’attivazione cronica di un meccanismo protettivo chiamato Risposta Integrata allo Stress (ISR). Sebbene inizialmente utile, l’attivazione prolungata dell’ISR riduce la produzione di proteine e compromette la sopravvivenza cellulare, danneggiando in ultima analisi i motoneuroni e contribuendo a questa rara forma ereditaria di SLA.
Il team ha identificato l’ISR come potenziale bersaglio terapeutico: gli scienziati hanno dimostrato che bloccando la risposta stressogena ISR (tramite la molecola sperimentale Isrib) si può invertire il danno cellulare, un passo importante per far vedere che l’idea di fondo è corretta e che è il primo passo per utilizzare farmaci più specifici.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Landry C et al. EMBO Mol Medicine 2025; in press.
Borgese N, Iacomino N et al. Cells. 2021; 10(8):1865.
Cadoni MPL, Biggio ML et al. Cells. 2020; 9(2):164.
Harding HP, Zhang Y et al. Mol Cell. 2003; 11:619-633.
