Secondo un nuovo studio dell’Università del Surrey, la forskolina, un composto naturale derivato da una pianta, potrebbe migliorare significativamente i risultati del trattamento per una forma aggressiva di leucemia, nota come leucemia mieloide acuta con riarrangiamento KMT2A (KMT2A-r LAM). Lo studio, pubblicato sul British Journal of Pharmacology, dimostra che la forskolina non solo blocca direttamente la crescita delle cellule leucemiche, ma aumenta anche l’efficacia dei farmaci chemioterapici. In questo studio, gli scienziati hanno studiato l’espressione delle subunità PP2A e il potenziale terapeutico della forskolina, un composto naturale che aumenta i livelli di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) e che è stato anche segnalato come attivatore di PP2A.
I ricercatori del Surrey hanno scoperto che la subunità catalitica α della proteina fosfatasi 2 codificante PPP2CA è abbondantemente espressa nelle cellule AML con riarrangiamento KMT2A-r. Il trattamento con forskolina arresta la proliferazione cellulare, reprime l’espressione di c-Myc, HOXA9 e HOXA10 e induce la morte cellulare; stimola l’attività di PP2A e attenua l’attività delle MAP chinasi ERK1/2, poiché PP2A è una delle fosfatasi che inattivano questa via di segnalazione. La ricerca mostra anche un risultato significativo e inaspettato: la forskolina aumenta sostanzialmente la sensibilità delle cellule di leucemia mieloide acuta KMT2A-r alla daunorubicina, un farmaco chemioterapico standard.
Questo effetto, tuttavia, non dipendeva dall’attivazione di PP2A: la forskolina sembrava bloccare la glicoproteina P1, la famosa pompa della multiresistenza ai farmaci o MRG, che consente alle cellule tumorali di pompare i farmaci chemioterapici all’esterno, portando alla farmacoresistenza. Bloccando la glicoproteina P1, la forskolina consente a una maggiore quantità di daunorubicina di penetrare nelle cellule leucemiche, rendendo la chemioterapia molto più efficace. Il silenziamento genico del gene della fosfatasi (PPP2CA) ripristina parzialmente l’effetto citotossico della forskolina, stimola ERK1/2, inibisce GSK3β e abolisce la repressione mediata dalla forskolina su c-Myc e HOXA10. Questi effetti erano stati originariamente notati nel 2011.
Non si può, però, escludere che entrino in gioco altri meccanismi nel blocco della proliferazione cellulare leucemica. E’ noto dal 2007 che la forskolina attiva la PP2A in modo indiretto: essa, aumentando i livelli di AMP ciclico fa attivare la proteina chinasi PKA che, a sua volta, fosforila la PP2A e portando alla sua attivazione. Le MAP chinasi proliferative rallentano la loro segnalazione di divisione cellulare e la PKA sopprime l’espressione dei geni ciclo-dipendenti (ciclina A, ciclina D1, Cdk4, ecc.). Il meccanismo aggiuntivo dell’inibizione della glicoproteina MRG fa della forskolina una molecola moto versatile che è capace di influenzare più sistemi di segnalazione cellulare, e non solamente l’attività dell’adenilatociclasi di membrana, come ritenuto originariamente.
Assieme alla daunorubicina, perciò la forskolina potrà essere impiegata per combattere la resistenza alla chemioterapia che spesso compare in questa forma di cancro. Un sinergismo era stato registrato già nel 2011 con idarubicina e citarabina, che sono altri due farmaci standard in uso per la AML. Assieme alla forskolina, queste molecole aumentano l’espressione cellulare del gene della PP2A, la cui soppressione (“silencing”) sembra un evento precoce nella trasformazione midollare leucemica. Perciò associare la forskolina ai chemioterapici standard permetterebbe di effettuare il classico caso dei “due piccioni presi con un solo colpo di fucile”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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