Che cosa sono e da dove arrivano
Gli amminoacidi non proteici sono molecole con scheletro amminoacidico che non vengono codificati direttamente nel proteoma e derivano per lo più da modificazioni di aminoacidi regolari. Possono essere segnalatori metabolici endogeni (neurotrasmettitori / neuromodulatori), osmoprotettori o regolatori del metabolismo intermedio. In questa rassegna, ci concentreremo sugli aminoacidi con funzioni precise, in particolare quelle relative al funzionamento del sistema nervoso. È impressionante come molecole così semplici possano condizionare fenomeni fisiologici e patologici anche estremi, cosa che vedremo passando da un composto all’altro.
GABA (acido γ-aminobutirrico)
È il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC, ma possiede anche azioni periferiche (isole pancreatiche, rene, immunità) attraverso recettori GABA-A/GABA-B espressi su cellule non neuronali, con effetti su secrezione insulinica, glucagonica e risposte infiammatorie. Nei neuroni GABAergici il GABA deriva dal glutammato tramite la glutammato decarbossilasi (GAD67/GAD1 e GAD65/GAD2). Il GABA entra nelle vescicole tramite il trasportatore VGAT (SLC32A1) e viene liberato nelle sinapsi in risposta ai potenziali d’azione. Varianti patogene di SLC32A1 sono state associate a encefalopatie con epilessia. Il GABA extracellulare è rimosso dai trasportatori GAT (in primis GAT-1/SLC6A1) su neuroni e astrociti.
Il GABA esercita le sue azioni tramite dei recettori sulla superficie cellulare:
GABA-A (ionotropi): canali Cl⁻ pentamerici con ampia eterogeneità di subunità (α1–6, β1–3, γ1–3, δ, ecc.); mediano inibizione fasica (sinaptica) e tonica (extrasinaptica; spesso subunità δ/α4-α6). Sono bersaglio di farmaci come benzodiazepine e neurosteroidi;
GABA-B (metabotropi): accoppiati a proteine G (Gi/o), i GABBR1/2 pre- e post-sinaptici che riducono l’AMP ciclico, aprono canali del potassio (GIRK) e chiudono quelli del calcio voltaggio-dipendenti, causando inibizione lenta e autoinibizione del rilascio. Recettori extrasinaptici ad alta affinità con composizione α4/6βδ sono modulati potentemente da neurosteroidi (es. allopregnanolone, zuranolone).
Parlando delle funzioni fisiologiche chiave nel cervello, gli interneuroni GABAergici (PV, SST, VIP, ecc.) orchestrano oscillazioni γ/β, gating sensoriale, temporizzazione e plasticità corticale; sottopopolazioni aggiuntive (es. Id2) ampliano il repertorio. Intervengono anche nei ritmi sonno-veglia e talamo: l’inibizione tonica talamo-corticale regola la veglia, sonno e anestesia. Il GABA è anche il neurotrasmettitore dei neuroni spinosi medi (MSN); bilancia i canali diretto/indiretto → apprendimento motorio e selezione dell’azione. Infine, l’oligodendroglia ed i suoi precursori (OPC) esprimono recettori GABA e rispondono al segnale GABAergico influenzando maturazione e mielinizzazione.
Le funzioni del GABA vengono meno o sono alterate in svariate patologie umane. Varianti nei geni GABA_A (GABRA1, GABRB2/3, GABRG2, ecc.) causano spettro da assenze a encefalopatie epilettiche; meccanismi: perdita di funzione, trafficking anomalo, gating alterato. Difetti nel ciclo del GABA a carico dei trasportatori SLC6A1 (GAT-1) e SLC32A1 (VGAT) sono associati a NDD con epilessia. Nella schizofrenia uno dei reperti post-mortem più consistenti è la riduzione di GAD67 e marcatori di interneuroni (PV/SST) nella corteccia prefrontale ⇒ alterazioni dell’inibizione e delle oscillazioni γ. Infine, studi traslazionali e di neuroimaging indicano alterazioni del tono GABAergico in sottogruppi di pazienti con depressione e ansia.
Taurina
La taurina è un amminoacido solforato libero, abbondante nei tessuti animali, in particolare nel cervello, nella retina, nel cuore e nei muscoli scheletrici. Nonostante non venga incorporata nelle proteine, svolge un ruolo fondamentale come modulatore fisiologico, soprattutto nel sistema nervoso centrale (SNC). La taurina è sintetizzata principalmente dal metabolismo della cisteina attraverso l’azione della cisteina diossigenasi e della cisteina sulfinico decarbossilasi, ed è introdotta anche con la dieta (specialmente da alimenti di origine animale). Agisce come un neurotrasmettitore/neuromodulatore inibitorio. Ha la capacità di interagire con i recettori per il GABA e i recettori glicinergici, inducendo correnti inibitorie e modulando l’eccitabilità neuronale.
Questo contribuisce a un effetto neuroprotettivo in condizioni di ipereccitabilità, come epilessia o ischemia cerebrale. a taurina ha proprietà antiossidanti indirette. Riduce la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), stabilizza le membrane cellulari e previene la perossidazione lipidica. Inoltre, forma complessi con i prodotti tossici della cloraminazione neutrofila (taurina cloramina), contribuendo a regolare l’infiammazione e la risposta immunitaria nel cervello. Infine, agisce come osmolita organico, mantenendo il volume cellulare e l’equilibrio ionico in condizioni di stress osmotico. Questo meccanismo è cruciale per la sopravvivenza neuronale in situazioni di edema cerebrale o ischemia.
La taurina regola il flusso di calcio attraverso i canali voltaggio-dipendenti e riduce il suo rilascio dai depositi intracellulari (reticolo endoplasmatico e mitocondri). Il che limita la cascata eccitotossica. Stabilizza la membrana mitocondriale e inibisce il rilascio di citocromo c, prevenendo la morte apoptotica. Infine, si lega ai tRNA mitocondriali, contribuendo alla stabilità e alla traduzione delle proteine della catena respiratoria. Ciò migliora l’efficienza della fosforilazione ossidativa e riduce la formazione di radicali liberi. È stato dimostrato che la taurina esercita effetti protettivi in modelli sperimentali di Alzheimer, Parkinson e Huntington, modulando l’eccitotossicità da glutammato verso l’apoptosi neuronale.
L-DOPA (3,4-diidrossi-L-fenilalanina)
È il precursore immediato della dopamina (decarbossilazione da parte di AADC/DDC) e, a monte, deriva dalla tirosina tramite tirosina idrossilasi. È quindi il punto d’accesso alla sintesi di dopamina → noradrenalina → adrenalina nei neuroni e nelle cellule simpatiche. Attraversa la barriera emato-encefalica tramite LAT1 (SLC7A5) in eterodimero con SLC3A2, un carrier per grandi amminoacidi neutri espresso nell’endotelio cerebrale. L-DOPA è anche un intermedio della melanogenesi nell’epitelio pigmentato retinico; funge anche da ligando endogeno del recettore GPR143, con effetti paracrini sullo sviluppo visivo. Dati preclinici indicano che L-DOPA modula la crescita oculare e può inibire la miopizzazione in modelli animali.
L-DOPA resta il trattamento più efficace sui sintomi motori del Parkinson. Non ci sono prove robuste che modifichi la progressione: lo studio LEAP (follow-up a 5 anni) non mostra differenze tra inizio precoce vs ritardato. Per via orale, molta L-DOPA viene convertita a dopamina in periferia; per questo si co-somministra un inibitore periferico della AADC (carbidopa o benserazide), che riduce l’80% circa del fabbisogno di dose e aumenta la quota che raggiunge il cervello. La COMT metila L-DOPA a 3-O-metilDOPA (emivita lunga) che può competere con L-DOPA ai trasportatori intestinali/BBB (LAT1), con rilevanza clinica variabile; gli inibitori COMT (entacapone, opicapone) aumentano l’esposizione a L-DOPA e riducono il “wearing-off”.
D-aspartato
E’ presente nel cervello, nelle gonadi e nelle ghiandole endocrine, regolando l’espressione di geni steroidogenici (es. StAR, aromatasi, 5α-reduttasi) e modulando vie NMDA-dipendenti con effetti su neuroendocrino e gonadi. Coinvolto nello sviluppo neuronale e nella neurotrasmissione glutammatergica. I suoi livelli sono alti in epoca embrio-fetale e crollano dopo la nascita per l’attivazione dell’enzima degradativo D-aspartato ossidasi (DDO); negli anni successivi rimane relativamente più abbondante in ghiandole endocrine (testicolo, ipofisi, surrene). A livello ipotalamo-ipofisario, D-Asp modula il rilascio di LHRH, prolattina, GH e altri peptidi; parte degli effetti passa da recettori NMDA e ossido nitrico come secondo messaggero.
Nella ghiandola pineale inibisce la sintesi di melatonina guidata dalla noradrenalina (condizionando l’enzima AANAT), agendo come regolatore negativo locale. Nella patologia umana l’assenza di DDO incrementa il D-Asp, il glutammato extracellulare e può alterare l’equilibrio eccitatorio/inibitorio (rilevanza per rischio di ipereccitabilità). Ecco perché il suo ruolo è molto indagato nella psichiatria, specialmente nella schizofrenia. Post-mortem, D-Asp è ridotto nella corteccia prefrontale dorsolaterale di pazienti, con aumentata attività della DDO; varianti/regolazione di DDO influenzano fenotipi neurocognitivi e connettività (dati umani e animali). Ciò farebbe pensare all’esistenza di una finestra critica di esposizione al D-Asp nello sviluppo e una vulnerabilità neuropsichiatrica
N-acetil-aspartato
Presente nel cervello, marker del metabolismo neuronale; usato nella spettroscopia NMR clinica come indicatore di vitalità neuronale. L’enzima Asp-NAT o aspartato-N-acetiltransferasi (gene NAT8L) condensa acetil-CoA + aspartato; la sintesi è stata descritta sia in mitocondri (via classica) sia nel citoplasma/reticolo. Al contrario, la degradazione avviene tramite al aspartoacilasi (ASPA), che idrolizza NAA in acetato + aspartato, soprattutto negli oligodendrociti. Il NAA è componente della navetta acetato neurone→oligodendrocita (mielina): NAA esportato dal neurone viene scisso da ASPA negli oligodendrociti: l’acetato rifornisce acetil-CoA per la lipogenesi mielinica e altre vie acetil-dipendenti.
Dati di tracciamento e di rescue (acetato/terapie geniche) supportano questo ruolo durante lo sviluppo e nella rimielinizzazione. NAA è anche precursore del neuropeptide NAAG (N-acetil-aspartil-glutammato) tramite le NAAG-sintetasi. Il NAAG è un neuromodulatore che agisce (soprattutto) sul recettore del glutammato mGluR3; rare condizioni genetiche delle NAAG-sintetasi confermano l’asse NAA↔NAAG.
Patologie umane legate a difetti del NAA sono conosciute: per esempio, la malattia di Canavan (leucodistrofia, carenza di ASPA). L’assenza di ASPA porta ad accumulo di NAA, ipomielinizzazione e degenerazione spongiforme. Modelli e primi studi traslazionali mostrano che “ridirigere” il metabolismo di NAA (p.es. terapie geniche/fornire acetato) normalizza la mielinizzazione e migliora i fenotipi. L’ipoacetilaspartia”, invece, deriva da deficit di NAT8L. La perdita di NAT8L abolisce la produzione di NAA e si associa a un disordine neuroevolutivo con crisi epilettiche; modelli murini confermano il legame gene→metabolita→fenotipo.
D-serina
La D-serina è l’endogeno co-agonista del recettore NMDA (NMDAR) al sito della glicina: senza D-serina (o glicina) l’NMDAR non si apre, anche in presenza di glutammato. In molte aree del proencefalo la D-serina è il co-agonista dominante. E’ prodotta a partire da L-serina dall’enzima serina racemasi (SeRa), localizzato in larga parte post-sinapticamente nei neuroni (associato a PSD-95) ma anche in astrociti in condizioni specifiche; l’enzima è regolato da Ca²⁺/calmodulina, ATP e interazioni proteiche. il principale carrier sinaptico è SLC7A10, in eterodimero con SLC3A2; trasporta D-serina e glicina e ne regola la quota tonica extra-sinaptica.
Evidenze forti supportano una origine prevalentemente neuronale in molte aree; al tempo stesso esistono contesti in cui gli astrociti rilasciano D-serina e modulano LTP e memoria, specie in condizioni reattive o di stimolazione calcio-dipendente. Riguardo alle sue funzioni, regola la maturazione sinaptica e la connettività: manipolazioni di D-serina/SR spostano densità sinaptica e stabilità delle spine; nell’animale anziano, l’integrazione di D-serina può ripristinare flessibilità cognitiva e connettività funzionale. Nella retina funziona da co-agonista NMDAR di cellule ganglionari; la sua regolazione influenza sviluppo visivo e suscettibilità a danno retinico.
In patologia umana, nel midollo spinale la D-serina favorisce il potenziamento sinaptico NMDAR-dipendente che sostiene allodinia/iperalgesia; inibitori di DAAO mostrano analgesia in modelli neuropatici e da cancro. diversi studi/analisi indicano D-serina aumentata in CSF/encefalo dei soggetti con malattia di Alzheimer e un possibile contributo a neurotossicità NMDAR regionale; ridurre D-serina o SeRa attenua perdita neuronale in modelli. Infine, una rara mutazione DAO R199W è stata associata a forme familiari di SLA; livelli elevati di D-serina e inattività di DAO amplificano la eccitotossicità NMDAR nei motoneuroni. Dati preclinici mostrano, invero, che la disfunzione di DAO può promuovere la degenerazione motoneuronale.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Riferimenti scientifici
Rampino A; Garofalo M et al. Schizophrenia. 2024; 10:115.
Kimura T et al. Clin Exp Nephrol. 2023 Jul; 27:891-900.
Chen L et al. Protein Cell. 2023 Aug 10; 15(3):191–206.
Hagan DW et al. Front Endocrinol 2022 Sep 29; 13:972115.
Grimaldi M e tal. J Proteome Res. 2021 Jan; 20(1):727-739.
Adams S et al. Curr Protein Pept Sci. 2019; 20(2):184-193.
Samarut E, Swaminathan A et al. Epilepsia. 2018; 59(11):2061.
Herrera PM et al. Rev Colomb Psiquiatr. 2018; 47(4):244-51.
Nuzzo T, Sacchi S et al. Schizophrenia. 2017 Apr; 3(16).
Punzo D et al. J Neurosci. 2016 Mar; 36(10):3064–3078.
Trexler ET et al. J Int Soc Sports Nutr. 2015 Jul 15; 12:30.
Moffett JR, Arun P et al. Front Neuroenerg. 2013 Dec; vol 5.
Oja SS et al. Proc Western Pharmacol Soc. 2013; 56:9-15.
Burrone L et al. General Comp Endocrinol. 2012; 175(1):109.
Rigotti DJ et al. Amer J Neuroradiol. 2011 Jan; 32(1):204-209.
Macdonald RL, Kang JQ et al. J Physiol. 2010; 588(11):1861.
Nguyen NT et al. Immunol Inflamm. 2010; 107(46):19961-66.