La fagocitosi associata a LC3 (LAP) è un processo specializzato per la degradazione di cellule morte, microbi o altre particelle. Svolge un ruolo nell’immunità innata, nella regolazione dell’infiammazione e nelle risposte antitumorali. Durante la LAP, cellule specializzate fagocitano materiale indesiderato in compartimenti delimitati chiamati fagosomi. La proteina LC3 viene quindi reclutata per contribuire alla scomposizione del loro contenuto. Precedenti ricerche condotte dal Dipartimento di Immunologia del St. Jude hanno dimostrato che il blocco della LAP promuove una risposta antitumorale potenziata nel microambiente tumorale, evidenziandone il ruolo nella regolazione dell’immunità. Nonostante questi risultati, il meccanismo molecolare che guida l’inizio della LAP era sconosciuto.
La LAP può essere innescata da diversi stimoli, come cellule morte, particelle legate ad anticorpi o patogeni, sollevando la questione fondamentale di come la cellula riconosca questi diversi segnali e attivi lo stesso processo molecolare. Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno, per la prima volta, implicato i lipidi nel meccanismo cellulare che innesca la LAP. I risultati, pubblicati lo scorso Settembre sulla rivista specializzata Nature Cell Biology, fanno luce su come inizia questo processo e sul suo potenziale di influenzare l’immunità tumorale. I ricercatori riferiscono che un nuovo meccanismo attiva la LAP. I ligandi che inibiscono la LAP inducono l’arricchimento del fosfolipide chiamato fosfatidilserina (PhS) nella membrana del fagosoma.
Questo arricchimento recluta successivamente il complesso PI3-chinasi (PI3K) contenente la proteina Rubicon, necessario per avviare la cascata enzimatica che innesca la LAP. Pertanto, queste interazioni costituiscono la via di trasduzione del segnale necessaria per avviare il processo. Questo studio fornisce la prima prova che specifici lipidi svolgono un ruolo regolatore nella LAP. I risultati sono in linea con il fatto che la fagocitosi è un processo guidato dalla membrana, con i lipidi che svolgono un ruolo centrale nella dinamica della membrana. Sebbene la fosfatidilserina si trovi tipicamente sul foglietto interno delle membrane, il suo ruolo funzionale non era ben compreso. Ora sembra che questo lipide agisca come sito di ancoraggio per le proteine.
La scoperta di questo meccanismo guidato dalla fosfatidilserina non solo chiarisce come si innesca la LAP, ma evidenzia anche l’importanza della segnalazione lipidica nella regolazione immunitaria. Questi risultati aprono nuove strade per esplorare strategie terapeutiche per modulare la LAP in malattie come il cancro e le malattie autoimmuni, dove il suo ruolo nell’immunità e nell’infiammazione potrebbe essere sfruttato per il trattamento. È anche comprensibile il motivo per cui la PhS venga “esternalizzata” durante la morte cellulare programmata (apoptosi). Nella morte cellulare apoptotica, uno dei primissimi segni di cambiamento biochimico è l’esternalizzazione della fosfatidilserina dallo strato interno a quello esterno della membrana.
Questo fenomeno, insieme al reclutamento della proteina annessina V (ANXA5), è sempre stato ritenuto un fattore di protezione immunologica, poiché l’apoptosi è un processo geneticamente determinato e non comporta alcuna reazione immunitaria o infiammatoria. L’annessina V è una proteina con un’elevata affinità per la PhS. Si lega alla PhS esposta sulla superficie cellulare in modo calcio-dipendente. Mentre l’annessina V si lega alla PhS esposta, il fosfatidil-inositolo entra nelle cellule solo quando l’integrità della membrana plasmatica è compromessa. Questo permette ai ricercatori di distinguere tra cellule apoptotiche in fase iniziale (annessina V positive, PI negative) e cellule in fase avanzata o cellule necrotiche (annessina V positive, PI positive).
La PhS potrebbe anche fungere da guardiano dell’apoptosi mantenendo la stabilità mitocondriale. Essa viene sintetizzata principalmente nel reticolo endoplasmatico e poi trasportato ai mitocondri. Una volta all’interno della membrana mitocondriale interna, la stragrande maggioranza della PhS importata viene rapidamente convertita in fosfatidiletanolammina (PhE) dall’enzima fosfatidilserina decarbossilasi-1 (PhSD1). Questa conversione di PhS in PhE è fondamentale per il mantenimento della struttura e della funzione della membrana mitocondriale. Questo potrebbe essere un possibile modo in cui PhS mantiene la stabilità neuronale. L’elevato fabbisogno energetico delle cellule cerebrali si accompagna a diversi tipi di stress cellulari.
La PhS potrebbe proteggere i neuroni dalla morte durante l’attività normale innescando il LAP reclutando la proteina LC3 per consentire ad altre proteine dell’autofagia (GABARAP, ATG8, ecc.) e risolvere un danno focalizzato. E’ impressionante come dopo oltre 80 anni dalla sua scoperta ufficiale, questo fosfolipide (originariamente chiamato “cefalina”, che significa “presente nella testa”), fa ancora “grattare la testa” proprio agli scienziati…
- A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Boada-Romero E et al. Nature Cell Biol. 2025 Sept 22.
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