Sebbene esistano molte differenze tra il diabete di tipo 1 e il diabete di tipo 2, esistono anche somiglianze, come l’infiammazione delle cellule produttrici di insulina. I ricercatori dell’Università di Lund hanno studiato una proteina chiamata C3, che svolge un ruolo centrale nel sistema immunitario del corpo. La proteina viene secreta dalle cellule e si trova in grandi quantità nel sangue. Precedenti studi condotti dagli stessi ricercatori hanno dimostrato che il C3 è presente anche all’interno delle cellule e vi svolge un ruolo importante. Ora, il loro ultimo studio mostra che la proteina C3 protegge le cellule produttrici di insulina dai danni e dalla morte quando è presente all’interno delle cellule. È già noto che la citochina interleuchina-1 beta (IL-1b) causa infiammazione e danneggia le cellule beta. Il nuovo studio ora mostra che è il C3 intracellulare a proteggerle dal danno molecolare dell’IL-1b.
A lungo termine, la conoscenza del C3 potrà essere utilizzata per sviluppare nuovi trattamenti volti a proteggere le cellule produttrici di insulina, come le terapie con cellule staminali per il trattamento del diabete di tipo 1 e del diabete di tipo 2. Tra i ricercatori che studiano il sistema immunitario, non c’è consenso sul fatto che C3 svolga un ruolo significativo all’interno delle nostre cellule, ma il team di Lund spera che il nuovo studio aprirà la strada a nuove ricerche che possano aumentare la nostra conoscenza sul significato delle proteine intracellulari nel sistema immunitario. lo sviluppo del diabete e di altre malattie. In parole povere, si sa da molto tempo che il componente C3 del complemento ha ruoli extracellulari, ma questo è il primo caso di un ruolo esterno. Per dimostrarlo, i ricercatori hanno coltivato cellule produttrici di insulina dai ratti.
Utilizzando le “forbici genetiche” CRISPR/Cas9, hanno creato cellule prive di C3 o che producevano solo la forma intracellulare della proteina. Hanno poi scoperto che le cellule senza C3 erano più suscettibili agli effetti dannosi dell’IL-1b, mentre le cellule con C3 erano protette. I loro esperimenti sui topi hanno dimostrato che le cellule produttrici di insulina prive di C3 erano maggiormente a rischio di danni e morte, portando a uno sviluppo più rapido di condizioni simili al diabete. Il team ha inoltre confermato risultati precedenti secondo cui il C3 intracellulare è presente nelle cellule umane produttrici di insulina e che i livelli aumentano in presenza di IL-1b, in particolare in relazione al diabete. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che la proteina sta cercando di proteggere le cellule agli effetti citotossici dell’IL-1b.
L’effetto protettivo sembra essere collegato alla proteina-chinasi chiamata FRK, una chinasi che fosforila le proteine su residui di tirosina. FRK (nota anche come GTK/BSK/IYK) è stato implicato nell’induzione dell’apoptosi nelle cellule delle isole da parte di citochine proinfiammatorie. Precedenti studi dello stesso gruppo di ricerca hanno dimostrato che C3 interagisce con FRK, che è noto per contribuire alla distruzione delle cellule produttrici di insulina. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno condotto esperimenti che hanno dimostrato che l’effetto dannoso dell’IL-1B sulle cellule produttrici di insulina viene inibito quando FRK e C3 interagiscono tra loro. E’ possibile dedurre, dunque, che FRK è attivata dal segnale intracellulare dell’IL-1b e che la proteina C3 le impedisce di trasmettere il segnale a valle per arrivare alla morte della cellula.
Gli scienziati sanno che bassi livelli di IL-1β sembrano essere benefici per la funzione delle cellule β. I livelli transitori postprandiali di IL-1β stimolano la secrezione di insulina, IL1R è necessario per la proliferazione delle cellule β e limita la de-differenziazione delle cellule β stesse, indicando importanti funzioni fisiologiche benefiche della segnalazione di IL1R. Non sono state trovate prove che la perdita di C3 inibisca l’effetto benefico di IL-1β a breve termine e a basso livello sulla secrezione di insulina in vivo. Tuttavia, IL-1β diventa tossica per le cellule β e ne innesca la morte, se presente cronicamente a dosi più elevate. Il C3 citosolico intracellulare potrebbe quindi fungere da soppressore molecolare prevenendo questo passaggio dalle risposte fisiologiche a quelle fisiopatologiche, essendo rapidamente e fortemente sovraregolato dalla stimolazione con IL-1b stessa.
Questo è quello che succede nel caso della comparsa di diabete a causa di un’alimentazione ipercalorica, nello specifico ricca di carboidrati e soprattutto di grassi. E’ noto ormai da un decennio che la disbiosi intestinale causata da un eccesso di grassi alimentarti provoca il rilascio di endotossine (LPS) dalla parete dei batteri Gram-negativi. Questa, nel tempo, porta ad “infiammazione silente”, perché la LPS stimola la sintesi ed il rilascio di IL-1b da parte celle cellule immunitarie. Come descritto sopra, mentre fisiologiche e basse concentrazioni di questa citochina possono contribuire all’omeostasi delle cellule beta pancreatiche, la sua presenza cronica stimolata dalla LPS può diventare citotossica e ledere le cellule beta, inibendo il rilascio di insulina e atrofizzandole. Questa nuova scoperta, perciò, è un pezzo del “puzzle molecolare” che gli scienziati stanno mettendo insieme per correlare lo stile alimentare alla comparsa del diabete.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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