La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica per la quale gli inibitori della fosfodiesterasi-4 (PDE4) si sono rivelati promettenti agenti terapeutici grazie alla loro capacità di regolare le vie di segnalazione infiammatoria. La PDE4 è un enzima chiave responsabile dell’idrolisi del segnale cellulare adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Modulando i livelli di cAMP, la PDE4 regola le risposte infiammatorie, influenzando così la produzione di mediatori pro-infiammatori e antinfiammatori, rendendo la PDE4 un bersaglio efficace per il trattamento della psoriasi. Gli inibitori orali della PDE4, come apremilast, sono stati approvati per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave, dimostrando il potenziale terapeutico del targeting della PDE4. Tuttavia, l’uso di apremilast è associato a diversi effetti avversi, tra cui sintomi gastrointestinali, mal di testa, perdita di peso e, in alcuni casi, depressione e sbalzi d’umore.
In un nuovo studio sono stati analizzati 1200 estratti metanolici di piante medicinali cinesi e si è dimostrata una potente attività inibitoria della PDE4 da parte della Eclipta prostrata. Il frazionamento guidato da biotest ha portato all’isolamento del wedelolactone (WDL) come principale composto bioattivo. Simulazioni di dinamica molecolare hanno rivelato che il WDL forma interazioni stabili con la PDE4D attraverso legami a idrogeno e contatti idrofobici. L’estratto di Eclipta prostrata e il WDL da soli hanno soppresso significativamente le citochine proinfiammatorie nei cheratinociti in vitro. L’applicazione topica di WDL ha dimostrato un’efficacia antipsoriasica superiore rispetto al calcipotriolo in vivo, come dimostrato dalla riduzione dei punteggi del Psoriasis Area and Severity Index (PASI), dalla normalizzazione dello spessore epidermico e dal miglioramento dei profili delle citochine infiammatorie (IL-1, IL-8, CCL-2 e CXCL1).
WDL ha mostrato una stabilità metabolica favorevole nei microsomi epatici e ha dimostrato un buon profilo di sicurezza nelle valutazioni di tossicità subacuta, senza tossicità sistemica. Questi risultati stabiliscono WDL come un inibitore topico della PDE4 potente e sicuro, evidenziando il potenziale di WDL come nuovo candidato terapeutico per la psoriasi e giustificandone un ulteriore sviluppo clinico. Tuttavia, vi sono alcune questioni da risolvere. Una, e molto probabilmente la più importante, è la specificità di questa molecola per la PDE4. Sfortunatamente, in effetti, WDL ha ulteriori bersagli cellulari come il recettore insulinico, lo chaperone molecolare Hsp60, il complesso proteico mTOR1 della sintesi proteica, il fattore di trascrizione immunitario NF-kB ed alcune proteine nucleari come PCAF, che servono alla normale espressione genica cellulare. Tutto ciò potrebbe comportare nel tempo alla comparsa di svariati effetti collaterali.
I ricercatori hanno già appurato nello studio che la metilazione dei gruppi ossidrilici liberi (-OH) della molecola o la loro eliminazione riduce di molto la sua potenza inibitoria sulla PDE4D. Sarebbe necessario, dunque, trovare alcuni derivati del WDL che mantengano certe caratteristiche molecolari desiderate e che riducano la possibilità di interagire con proteine cellulari addizionali. Compito che non sarà molto difficile per i chimici farmaceutici che oggi hanno in mano sofisticati strumenti tecnologici dedicati.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Wu L, Wu Y et al. Acta Materia Med. 2025; 4(3):344-357.
Sun W et al. Int Immunopharmacol. 2024; 143(1):113359.
Qin W, Yang L et al. Int J Stem Cells. 2023; 16(3):326-341.
