Comprendere esattamente come le sostanze psichedeliche promuovano nuove connessioni nel cervello è fondamentale per sviluppare terapie mirate e non allucinogene in grado di trattare malattie neurodegenerative e neuropsichiatriche. Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori stanno mappando i percorsi biochimici coinvolti sia nella neuroplasticità che nelle allucinazioni. In una nuova ricerca condotta dall’Università della California, Davis, i ricercatori hanno scoperto che le versioni non allucinogene delle droghe psichedeliche promuovono la neuroplasticità attraverso lo stesso percorso biochimico delle sostanze psichedeliche. Tuttavia, a differenza delle sostanze psichedeliche, non attivano geni a lungo considerati attori chiave in questo processo.
La ricerca, pubblicata su Nature Neuroscience, ha confrontato i percorsi biochimici attivati dal composto allucinogeno 5-MeO-DMT e dal suo analogo non allucinogeno tabernanthalog (TABOG). Questo lavoro sfida l’attuale dogma nel settore. L’ipotesi prevalente in questo campo era che le sostanze psichedeliche promuovessero la neuroplasticità causando questa grande esplosione di glutammato nel cervello, che poi attiva i geni precoci immediati (IEGs). Gli scienziati ora sanno che composti non allucinogeni come il TABOG possono promuovere la neuroplasticità senza indurre un’esplosione di glutammato o un’immediata attivazione genica precoce.
Il team ha scoperto che il TABOG promuove la neuroplasticità attivando lo stesso recettore psichedelico (serotoninergico) del 5-MeO-DMT, ma la differenza sta nell’entità dell’attivazione. I ricercatori forniscono anche la prima prova diretta che un analogo psichedelico non allucinogeno come il TABOG produce effetti simil-antidepressivi prolungati, attraverso la crescita di spine dendritiche neuronali nella corteccia prefrontale del cervello.Utilizzando strumenti farmacologici e genetici nei roditori, il team ha scoperto che sia TABOG che 5-MeO-DMT promuovevano la neuroplasticità corticale attivando il recettore 2A della serotonina (5-HT2A). Entrambi i farmaci inducevano quindi l’attivazione a valle degli stessi recettori e proteine, tra cui AMPAR, TrkB e mTOR cellulare.
Ciò significa che, nonostante TABOG non sia allucinogeno, attiva uno degli stessi percorsi biochimici delle sostanze psichedeliche. Mentre 5-MeO-DMT è un agonista completo, TABOG è un agonista parziale. Gli agonisti possono essere paragonati ai rubinetti dell’acqua. Gli agonisti completi aprono completamente il rubinetto, consentendo un flusso d’acqua completo, mentre gli agonisti parziali consentono solo gocce e flussi limitati. Gli agonisti completi attivano le allucinazioni e attivano anche la plasticità: gli agonisti parziali attivano il recettore solo parzialmente e questo sembra essere sufficiente per attivare la plasticità. Lo studio ha affrontato una questione aperta nella neurobiologia delle sostanze psichedeliche.
Sebbene sia noto che l’attivazione dei recettori 5-HT2A da parte delle sostanze psichedeliche promuova la neuroplasticità, il legame tra questa e gli effetti antidepressivi prolungati delle sostanze psichedeliche non era chiaro. Pertanto, i ricercatori si sono chiesti: “Gli effetti che promuovono la neuroplasticità – la crescita di queste spine dendritiche nella corteccia prefrontale – sono responsabili degli effetti antidepressivi?”. A quanto pare, lo sono. Con strumenti genetici avanzati, il team ha etichettato le spine dendritiche che crescevano nella corteccia prefrontale dopo la somministrazione di TABOG. Hanno poi utilizzato il laser per cancellare quelle spine e, una volta cancellate, l’effetto antidepressivo è scomparso.
In precedenza, questo tipo di esperimento era stato condotto con la ketamina per dimostrare che le sue proprietà antidepressive prolungate richiedevano la crescita di queste spine dendritiche. Sebbene 5-MeO-DMT e TABOG vantassero somiglianze nei loro effetti sulla neuroplasticità, presentavano differenze cruciali. A differenza di 5-MeO-DMT, TABOG non promuoveva picchi di glutammato né attivava geni precoci immediati, geni a lungo ritenuti essenziali per gli effetti di promozione della neuroplasticità degli psichedelici. Per gli scienziati è stato un po’ scioccante che TABOG promuovesse la plasticità, ma che il picco di glutammato e i geni precoci immediati non fossero necessari.
Per essere certi di ciò che osservavano, il team ha utilizzato una combinazione di imaging cerebrale completo e sequenziamento di RNA a singolo nucleo per profilare i pattern di espressione genica dopo il trattamento con 5-MeO-DMT e TABOG. Ciò che hanno scoperto è che i picchi di glutammato e l’espressione genica precoci immediati sono probabilmente più correlati alle proprietà allucinogene degli psichedelici piuttosto che ai loro effetti di promozione della plasticità. Questo vuol dire che: (a) o questi effetti sono specifici per i recettori della serotonina, oppure (b) fra la lista dei geni IEGs ce ne sono alcuni che condizionano in modo talmente profondo la chimica dei neurotrasmettitori da dare come risultato ultimo la comparsa di effetti allucinogeni.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Aarrestad IK et al. Nature Neurosci. 2025 Aug; in press.
Park D, Lee G et al. Mol Pychiatry 2025 Jul 7; in press.
Moliner R et al. Nature Neurosci. 2023; 26:1032–1041.
