Diabete: l’armamentario si allarga di novità

Diabete: l'armamentario si allarga di novità 2
Word cloud concept illustration of diabetes condition

Presto sarà disponibile una nuova classe di farmaci per il diabete e per l’obesità da esso dipendente. Questo a giudicare dalle scoperte di svariati gruppi di ricerca, che si sono concentrati sul metabolismo dei grassi e dell’intestino. I nuovi farmaci simuleranno l’abbondante presenza di acidi grassi a catena corta (SCFA) che si formano nell’intestino grazie ad una dieta ricca di fibre e di probiotici. Tutto nacque nel 2003 quando si scopri che gli SCFA non erano semplici metaboliti, ma erano riconosciuti da recettori cellulari. Un recettore definito orfano (senza legante conosciuto), il GPR40, si vide che poteva legare questi acidi con buona affinità. Per la scoperta, il team di ricerca si guadagnò la pubblicazione sulla prestigiosa rivista Nature (Itoh Y et al., 2003). Qualche anno dopo, si  riuscì a dimostrare che il GPR40 attivato dagli SCFA poteva condizionare la secrezione di insulina dal pancreas direttamente, ossia le cellule beta pancreatiche possedevano questo recettore (Salehi A et al., 2005; Schnell S et al., 2005). Nello stesso anno un ulteriore gruppo di ricercatori ha provato il legame esistente fra il GPR40 e la steatosi epatica nei topi sofferenti di insulino-resistenza indotta in via sperimentale (Steneberg P et al., 2005).  Finalmente l’anno successivo furono identificati i primi composti non-SCFA in grado di poter attivare sinteticamente il recettore GPR40 (Garrido DM et al., 2006).

La ricerca non è fermata ai primi composti identificati; è proseguita con lo studio su sostanze naturali o farmaci correnti che potessero essere in grado di avere le stesse proprietà. E le previsioni non si sono sbagliate, poiché un gruppo indipendente ha scoperto che una classe di farmaci (fibrati) usati per abbassare i trigliceridi, hanno buona azione agonista per il recettore GPR40 nei topi e nei ratti diabetici e/o geneticamente obesi (Song f et al., 2007). Nel 2008 è stato brevettato il TUG-424, il primo agonista del GPR40 in grado id indurre secrezione insulinica negli animali di laboratorio. La molecola si dimostrò molto potente, riuscendo a far secernere insulina con concentrazioni plasmatiche intorno a 100 nanomolare. Lo stesso gruppo ha più recentemente dimostrato che l’acido linoleico coniugato (CLA) ed i suoi isomeri in grado di stimolare il recettore GPR40 nelle cellule beta pancreatiche. Successivamente uscirono fuori altre due molecole, TAK-875 ed AMG 837, che hanno raggiunto studi clinici e TAK-875 ha dimostrato di migliorare il controllo glicemico nei pazienti diabetici di tipo 2. Tuttavia, gli studi clinici di fase III che hanno coinvolto TAK-875 sono stati recentemente interrotti a causa di segni di tossicità epatica nei pazienti.

Nonostante questa battuta d’arresto, le terapie basate sull’agonismo del GPR40 rappresentano un’alternativa interessante nella scoperta di nuovi farmaci antidiabetici. La lista si è allungata negli ultimi 5 anni, aggiungendo nomi come GW9508, TUG-469, TUG-770, DC206216, CNX-011-67, ecc. Queste sostanze sono state letteralmente “ingegnerizzate” al computer tramite sofisticati programmi di “chimica e modellismo virtuale”, con l’unico scopo di evitare il problema di cui prima, ossia la comparsa di effetti collaterali durante trials clinici. Le molecole scoperte originariamente, infatti, avevano una buona affinità o potenza, ma erano esenti da specificità assoluta o comunque molto alta. Da queste simulazioni guidate è stato elaborato nel 2014 lo AS-5759, che è un agonista selettivo del recettore ed ha pure il pregio di lavorare in concerto col farmaco antidiabetico sitagliptin (Tanaka H et al., 2014). In modelli si topo geneticamente obeso (db/db) o diabetico (Zucker), questi farmaci sperimentali sono stati in grado di migliorare la secrezione insulinica residua, migliorare il profilo glicemico, inibire la produzione di glucagone e controllare quella degli ormoni digestivi colecistochinina ed incretina.

Questi effetti aggiuntivi non sono stati giudicati affatto privi di rilievo, poiché specialmente nel diabete tipo 2 il quadro ormonale digestivo è completamente sovvertito. Trovare un farmaco che riporti l’equilibrio nella secrezione di insulina, ma anche nell’intero panorama intestinale, può migliorare la gestione della glicemia anche in situazioni di sovrappeso, obesità franca e sempre nella più frequente situazione di insulino-resistenza. Il CNX è stato già testato su pazienti diabetici tipo 2, mentre nel 2016 è stato sintetizzato lo AM-3189, derivato del precedente AM 839 che ha il vantaggio di non penetrare quasi per niente nel sistema nervoso, evitando molti effetti collaterali (Ma Z et al., 2016). L’anno scorso sono stati sintetizzati tre nuovi composti che andranno incontro a valutazione pre-clinica per la terapia del diabete tipo 2 (Hamdouchi H et al., 2016). Quest’ anno gli  ultimi candidati sono lo MR1704 ed MK-8666; quest’ultimo è già in valutazione preliminare in pazienti diabetici tipo 2.

I fallimenti non significano abbandonare l’obiettivo. Con la perseveranza i risultati arrivano sempre.

A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, medico specialista in Biochimica Clinica.

Bibliografia cronologica

Itoh Y et al. Nature. 2003 Mar 13; 422(6928):173-76.

Salehi A et al. Cell Tissue Res. 2005 Nov; 322(2):207-15.

Steneberg P et al. Cell Metab. 2005 Apr; 1(4):245-58.

Garrido DM et al. Bioorg Med Chem Lett. 2006; 16(7):1840.

Schnell S et al. Mol Cell Endocrinol. 2007; 263(1-2):173-80.

Song F et al. J Med Chem. 2007 Jun 14;50(12):2807-17.

Christiansen E et al. J Med Chem. 2008; 51(22):7061-64.

Sasaki S et al. J Med Chem. 2011 Mar 10; 54(5):1365-78.

Leifke E et al. Clin Pharmacol Ther. 2012 Jul; 92(1):29-39.

Negoro N et al. J Med Chem. 2012 Apr 26; 55(8):3960-74.

Christiansen E et al. ACS Med Chem Lett. 2013; 4(5):441-45.

Kaku K et al. Diabetes Care. 2013 Feb; 36(2):245-50.

Tanaka H et al. Life Sci. 2014 Jan 17; 94(2):115-21.

Sunil V et al. BMC Pharmacol Toxicol. 2014 Mar 25;15:19.

Hamdouchi C et al. Med Chem. 2016; 59(24):10891-916.

Peng XV et al. Diabetes Obes Metab. 2017;19(8):1127-34.

Tsuda N et al. Pharmacol Res Perspect. 2017 Aug; 5(4).

Krug AW et al. Clin Transl Sci. 2017 Sep ;10(5):404-411.

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 591 Articoli
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998. Specialista in Biochimica Clinica nel 2002. Dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hiopkins University, dal 2004 al 2008. Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata. Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sul sito salutesicilia.com.

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