Celiachia: sotto studio la strategia per mettere fuori gioco “l’enzima dell’enzima”

La celiachia è una malattia autoimmune che colpisce secondo alcune stime circa 1 persona su 100. I sintomi della malattia celiaca sono innescati dal glutine, una proteina presente nel grano e piante correlate, ma il glutine non agisce da solo per causare i sintomi digestivi che i pazienti soffrono. Piuttosto, il glutine induce una risposta immunitaria iperattiva quando viene modificato dall’enzima transglutaminasi 2, o TG2, nell’intestino tenue. Una nuova ricerca pubblicata nel Journal of Biological Chemistry identifica un enzima che spegne il TG2, aprendo potenzialmente la strada a nuovi trattamenti per la malattia celiaca. Attualmente mancano le terapie per curare le persone celiache. L’approccio migliore in questo momento è solo una stretta aderenza a una dieta senza glutine per tutta la vita. Secondo gli scienziati, forse la ragione di questo è la nostra comprensione relativamente scarsa del TG2. La biochimica di come la TG2 interagisce con il glutine e induce una risposta immunitaria è stata ben studiata, ma restano ancora misteri di base, ad esempio come si comporta in persone senza celiachia.

Chaitan Khosla, professore presso Stanford e direttore di Stanford Chemistry, Engineering & Medicine for Human Health che ha supervisionato il nuovo studio, ha condotto diversi studi che dimostrano che il TG2 può essere attivo o inattivo, a seconda della formazione o della rottura di uno specifico legame chimico, chiamato un legame disolfuro, tra due amminoacidi nell’enzima. Spiega: “Anche se nell’intestino tenue c’è molta proteina transglutaminasi 2, è tutto inattivo. Quando è diventato chiaro che anche se la proteina era abbondante, la sua attività era inesistente in un organo sano, la domanda diventava proteine ​​su, e poi cosa trasforma la proteina?”. Nel 2011, il team di Khosla ha identificato l’enzima che attiva il TG2 rompendo il suo legame disolfuro. Nel nuovo documento, i ricercatori hanno eseguito esperimenti su colture cellulari e trovato un enzima che riformula questo legame, inattivando il TG2. Questo enzima, ERp57, è noto principalmente per aiutare a piegare le proteine ​​all’interno della cellula.

Quando disattiva la TG2, lo fa fuori dalle cellule, sollevando più domande sulle sue funzioni in persone sane. Nessuno ha capito ancora come ERp57 esca dalla cellula. Il pensiero generale è che viene esportata dalla cellula in piccole quantità; questa particolare osservazione suggerisce che in realtà ha un ruolo biologico al di fuori della cellula. La secrezione delle proteine da parte delle cellule è un processo altamente regolato. Avviene solitamente attraverso l’impacchettamento della proteina da secernere in vescicole, simili a quelle che le cellule cerebrali usano per rilasciare i lor mediatori chimici, come la dopamina o la serotonina. Anche i processi sottostanti sono simili e coinvolgono l’intervento degli ioni calcio. Ma le cellule possono secernere proteine anche in modi diversi. Una modalità ipotizzata è quella dell’associazione della proteina da secernere con altre proteine idrofobe, ovvero in grado in qualche modo di farsi strada nelle membrane di grasso.

Per uscire con le vescicole, le proteine devono avere una sequenza di aminoacidi con una esatta composizione chiamata “leader”. Ma altre proteine senza di essa riescono lo stesso a uscire dalla cellula, con un meccanismo chiamato “leader-less” (senza leader). Non si sa molto su questo meccanismo, anche se coinvolge proteine molto importanti per il sistema immunitario. Ad esempio, l’interleuchina-1 beta (IL-1), il principale mediatore dell’infiammazione e della febbre, esce dalle cellule proprio con un meccanismo senza leader. E’ possibile che sia la TG2 che ERp57 usino un meccanismo senza leader per uscire dalle cellule nella malattia celiaca, così che possano formare complessi con il glutine. Ma il team del Dr. Koshla non ha ancora dati al riguardo. Tuttavia, il TG2 è ora anche la prima proteina nota per avere un interruttore on / off di tipo reversibile con legami disolfuro.

La comprensione di questo meccanismo ha portato il team a verificare se esistono farmaci approvati dalla FDA che potrebbero indirizzare direttamente lo switch. Due molecole molto semplici che sono risultate inibire la funzione della TG2: la cistamina ed il disulfiram. La prima è un prodotto derivato dall’ossidazione dell’amminoacido cisteina, mentre il secondo è un vecchio farmaco utilizzato nel processo di disintossicazione dagli alcolici (antabuse). Essendo composti che hanno un ponte disolfuro, si ritiene che il loro meccanismo d’azione verso l’enzima sia di tipo competitivo. Entrambi non hanno una specificità elevata, ma parimenti non hanno una tossicità esagerata per l’organismo. Poiché studi precedenti hanno suggerito che la mancanza di TG2 non sembra influire negativamente sulla salute dei topi, il blocco del TG2 è una via promettente per il trattamento dei pazienti affetti da celiachia, senza richiedere modifiche permanenti alla loro dieta.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Palanski BA, Khosla C. Biochemistry 2018; 57(24):3359-3363. 

Yi MC et al. J Biol Chem. 2018 Feb 23; 293(8):2640-2649.

Lee CS, Park HH. Apoptosis. 2017 Sep; 22(9):1057-1068. 

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2322 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it