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Malattia di Huntington: nuove possibilità di trattamento vengono a galla

La malattia di Huntington è una condizione neurologica progressiva stimata che affligga più di 30.000 persone negli Stati Uniti. L’insorgenza della malattia di Huntington si verifica più comunemente tra i 30 e i 50 anni. I sintomi comprendono movimenti involontari, problemi di mobilità e deterioramento cognitivo. La malattia di Huntington è causata da una mutazione nel gene dell’huntingtina (HTT), che è ereditata da un genitore con la mutazione. Una mutazione nel gene HTT porta alla produzione di una forma mutante della proteina HTT, che viene chiamata mHTT. La ricerca ha suggerito che mHTT funziona con altre proteine ​​per alimentare la progressione della malattia di Huntington. Non esiste attualmente una cura per la malattia di Huntington e non ci sono trattamenti che possono rallentarne la progressione. Gli attuali farmaci possono solo aiutare le persone a gestire i sintomi della condizione. Ad esempio, un farmaco chiamato tetrabenazina può aiutare solamente ad alleviare la corea (sintomi motori). 

Dopo aver studiato i modelli murini della malattia, i ricercatori hanno scoperto che un programma alimentare rigoroso, che prevedeva la limitazione dell’accesso alimentare ai roditori ad una finestra di 6 ore al giorno, ha portato a significative riduzioni nei livelli di una proteina mutante nota per svolgere un ruolo in Malattia di Huntington. Lo studio è stato condotto da Dagmar Ehrnhoefer, che all’epoca lavorava nel Centro di Medicina e Terapia Molecolare presso l’Università della British Columbia (UBC) in Canada. Ehrnhoefer e i suoi colleghi hanno recentemente pubblicato i risultati del loro studio sulla rivista Acta Neuropathologica Communications. La maggior parte degli studi alla ricerca di nuovi trattamenti per la malattia di Huntington si sono concentrati sul targeting del gene HTT, ma Ehrnhoefer e colleghi suggeriscono che la riduzione dei livelli di proteina mHTT potrebbe essere una strategia alternativa. Nel nuovo studio, mostrano come il digiuno prolungato ogni giorno potrebbe aiutare a ridurre i livelli di mHTT nel cervello.

Ricerche precedenti hanno dimostrato che il digiuno può giovare alle persone con altre condizioni neurologiche progressive, come la sclerosi multipla, così il team ha cercato di determinare se una tale strategia potesse essere di beneficio alle persone con la malattia di Huntington. I ricercatori sono giunti alle loro scoperte studiando modelli murini della malattia di Huntington. Hanno limitato l’accesso dei roditori al cibo, quindi i topi sono stati in grado di mangiare solo durante lo stesso periodo di 6 ore al giorno e hanno digiunato per le rimanenti 18 ore. Lo studio ha rivelato che la restrizione alimentare ha innescato nei topi un processo chiamato autofagìa – il processo di autopulizia delle cellule, nel quale vengono rimossi tutti i componenti danneggiati o non necessari. Come risultato diretto dell’autofagia indotta dal digiuno, i livelli di mHTT nel cervello dei roditori sono stati ridotti. Inoltre, gli scienziati hanno scoperto che i topi che possedevano una versione modificata del gene HTT, non sviluppavano i sintomi della malattia di Huntington e avevano tassi di autofagìa più elevati.

Ciò era dovuto al fatto che questa particolare versione del gene impediva alla proteina mHTT di essere tagliata in una certa regione. Secondo i ricercatori, questa scoperta indica che il sito di taglio della mHTT può anche svolgere un ruolo chiave nell’autofagia. Complessivamente, il team ipotizza che il targeting del sito di clivaggio della proteina mHTT o l’impegno nel digiuno, potrebbero essere due strategie di trattamento promettenti per le persone con la malattia di Huntington. Un altro gruppo di ricerca (Monteiro O et al.), Invece, ha appena pubblicato un’altra affascinante possibilità di trattamento per la malattia: condizionare gli enzimi cellulari che degradano la mHTT. L’enzima E3 ligasi MID1 sembra avere un ruolo chiave nel facilitare la traduzione dell’mRNA mutante dell’HTT, suggerendo che l’interferenza con la funzione di questo complesso potrebbe essere un approccio terapeutico attraente.

Hanno sviluppato un peptide in grado di interrompere l’interazione tra MID1 e la fosfatasi proteica 2A (PP2A). MID1 è di base inibita da PP2A, quindi dissociare le due proteine ​​con un farmaco potrebbe rappresentare un’opzione praticabile per correggere il disturbo. Fondendo questa sequenza dentro la proteina TAT del virus HIV, hanno dimostrato che il peptide può interrompere l’interazione all’interno delle cellule. Ciò ha provocato una diminuzione dell’espressione di mHTT in colture di neuroni cerebellari derivati da topi malati. Queste ricerche possono spianare la strada alla scoperta di piccoli inibitori molecolari come potenziali terapie per questa malattia ancora orfana di farmaci dedicati.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Referenze scientifiche

Ehrnhoefer DE et al. Hum Mol Genet. 2018; 27:239-253.

Monteiro O, Chen C et al. Neurosci Lett. 2018 Feb 27.

Skotte NH et al. Cell Death Differ. 2017; 24(3):433-444.

Ehrnhoefer DE et al. Exp Neurol. 2016; 283(Pt A):121-28. 

Martin DD et al. Trends Neurosci. 2015 Jan; 38(1):26-35. 

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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