venerdì, Giugno 21, 2024

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Marker ed enzima: la VAP-1, il nuovo bersaglio della sclerosi multipla

La vascular adhesion protein-1 (VAP-1) è una proteina indotta nelle arterie infiammate, ed anche un enzima ossidasi primaria (SSAO), che media l’ingresso dei globuli bianchi nei siti di infiammazione. Tuttavia, vi è una conoscenza limitata dell’espressione di VAP-1 correlata all’infiammazione nel sistema nervoso centrale. Detto questo, un team dell’Ospedale dell’Università di Turku, in Finlandia, ha studiato l’espressione della VAP-1 all’interno del sistema vascolare del SNC in due modelli focali di encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) che imitano la sclerosi multipla (SM). La EAE è stata indotta sia con Bacillus Calmette-Guérin (fDTH-EAE), o con proteina MOG della mielina (fMOG-EAE). Un sottogruppo di ratti fMOG-EAE sono stati trattati ogni giorno con un inibitore selettivo VAP-1 (LJP1586, 5 mg/kg). Questo perché la VAP-1 è un enzima (ammina ossidasi) ed esistono già alcuni composti in grado di bloccare la sua funzione. Nei 3 e 14 giorni dopo l’attivazione della lesione, i cervelli di ratto sono stati valutati utilizzando la risonanza magnetica (MRI) ed è stata condotta autoradiografia ex vivo per valutare il legame del radio-farmaco. Diversi markers (OX-42, VAP-1 stessa, ICAM-1 e P-selectina) sono stati valutati per conferma.

Le lesioni EAE hanno mostrato cambiamenti del segnale rilevabili dalla MRI e il legame del radiofarmaco contro VAP-1 in entrambi i modelli di ratto. Alcuni dei vasi VAP-1 positivi hanno mostrato caratteristiche morfologiche tipiche delle venule nei siti di infiammazione. Bloccando l’attività di VAP-1 con il farmaco LJP1586, diminuiva la densità dei linfociti nella fase infiammatoria acuta delle lesioni fMOG-EAE al 3° giorno, ma non nella fase di remissione (giorno 14) e non ha avuto alcun effetto sulla quantità di cellule positive per OX-42 in entrambe le fasi. Il trattamento con LJP1586 ha ridotto l’espressione di VAP-1 e ICAM-1 nella fase infiammatoria acuta, mentre la P-selectina non è stata rilevabile in tutte le fasi della malattia studiate. Questi dati hanno rivelato che VAP-1 è espressa e funzionalmente attiva nel sistema vascolare all’interno delle lesioni acute sperimentali di SM, rimanendo dopo che l’infiammazione acuta si è attenuata. Ciò ha portato a ipotizzare che VAP-1 sia attivamente coinvolto nello sviluppo di lesioni infiammatorie del SNC. Durante questo processo, il sistema vascolare sembra subire una trasformazione strutturale, dall’endotelio regolare a parete piatta all’endotelio simile alla vena.

Ma non è tutto. Un’altra squadra, del Dipartimento di Medicina Generale, Dipartimento / Università Federale dello Stato di Rio de Janeiro, in Brasile, ha rinnovato l’interesse per il coinvolgimento nella SM di un noto neurotrasmettitore: la serotonina. Era già noto che livelli eccessivi di citochine pro-infiammatorie nel sistema nervoso centrale sono associati a una ridotta sintesi di serotonina, un neurotrasmettitore con diversi effetti immunitari. Nella loro nuova ricerca, la 5-HT ha attenuato in vitro proliferazione delle cellule T e produzione di citochine Th1 e Th17 in colture cellulari da pazienti con SM. Inoltre, ha ridotto il rilascio di IFN-γ e IL-17 da parte dei linfociti T helper (CD8+), ma ha aumentato la produzione di IL-10 in questi stessi linfociti prelevati dai pazienti con SM. Un’analisi più accurata ha rivelato che la serotonina favorisce l’espansione dei linfociti T regolatori FoxP3+ CD39+ (Tregs). In particolare, questo neurotrasmettitore ha anche aumentato la frequenza delle cellule Treg17, un nuovo sottoinsieme di cellule T regolatorie scoperto da pochissimo. L’effetto della serotonina era inversamente correlato al numero di lesioni cerebrali attive, indicando che la serotonina può effettivamente svolgere un ruolo protettivo contro l’insorgenza della sclerosi multipla. Questo, inoltre, rafforza i dati ottenuti dall’uso di antidepressivi della categoria captatori della serotonina (SSRI), che hanno recentemente mostrato azione benefica in modelli sperimentali e pre-clinici.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Sacramento PM, Monteiro C et al. Eur J Immunol. 2018 May 2. 

Elo P et al. J Neuroinflammation. 2018 May 1; 15(1):128-144. 

Malinova TS et al. Mult Scler. 2017 Nov 1:1352458517739975.

Boyko A et al. Neuroimmunomodulation. 2016; 23(4):217-223.

Airas L et al. J Neuroimmunol. 2006 Aug; 177(1-2):132-35.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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