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Malattie mitocondriali: parte grande studio di terapia mirata

I mitocondri contengono il loro DNA, noto come DNA mitocondriale o mtDNA, che è vitale per i mitocondri per generare l’energia necessaria per alimentare le nostre cellule. La qualità e la quantità di mtDNA devono essere mantenute per i mitocondri per produrre proteine ​​chiave necessarie per la loro funzione. Problemi con il mantenimento del mtDNA possono ridurre la quantità e la qualità del mtDNA e compromettere la produzione di energia , che a sua volta può causare la sindrome da deplezione del DNA mitocondriale. Sono necessari quattro “elementi costitutivi” chimici per produrre mtDNA, noti collettivamente come deossinucleosidi trifosfati o dNTP, che devono essere presenti in un pool attentamente bilanciato all’interno dei mitocondri. Se questo pool non viene mantenuto, o se le proporzioni relative dei quattro dNTP diversi all’interno del pool vengono interrotte, il mtDNA non viene creato e ciò può comportare la sindrome da deplezione del DNA mitocondriale.

La ricerca ha dimostrato che fornire deossinucleosidi, o blocchi di costruzione simili noti come nucleotidi, può correggere l’esaurimento bypassando il blocco. Ciò potrebbe ripristinare la quantità e il bilanciamento di dNTP disponibili per la fabbricazione o la riparazione del mtDNA e portare a miglioramenti dei problemi associati alla condizione. La terapia con nucleosidi è già stata utilizzata per trattare la sindrome da deplezione TK2 mitocondriale, in cui solo due dei quattro nucleosidi sono esauriti. Tuttavia, estendere la terapia nucleosidica attualmente disponibile ad altre sindromi da svuotamento pone una serie di sfide per gli scienziati, tra cui ottenere i nucleosidi sul loro bersaglio nel corpo e assicurare che il pool di nucleosidi sia bilanciato in modo da non causare ulteriori problemi. Di conseguenza, nessun paziente con sindromi da svuotamento diverso da TK2 è stato trattato con successo con i composti attualmente disponibili fino ad oggi.

Centinaia di tipi di malattie mitocondriali colpiscono fino a 38 milioni di persone in tutto il mondo, tuttavia ci sono pochissimi trattamenti efficaci, costringendo pazienti e medici a fare affidamento sulla gestione dei sintomi per combattere il grave e potenzialmente fatale disordine genetico che affama le cellule di energia del corpo. Ora, un progetto pioneristico finanziato congiuntamente da gruppi di pazienti di punta in Australia e nel Regno Unito ha lo scopo di sviluppare la terapia nucleosidica come trattamento per le sindromi da deplezione mitocondriale, in cui le cellule non possono estrarre energia sufficiente dal cibo per alimentare organi vitali. I sintomi delle sindromi da deplezione mitocondriale possono includere una profonda debolezza muscolare che causa immobilità e respiro compromesso che richiedono ventilazione meccanica, insufficienza epatica, convulsioni intrattabili e deficit neurodegenerativi. La maggior parte dei pazienti muore prima dei cinque anni. Lo studio è stato finanziato dalla Mito Foundation (incorporata come la Australian Mitocondrial Disease Foundation) e dalla casa farmaceutica Lily Foundation.

I ricercatori mirano a sviluppare una forma efficace e biodisponibile di terapia di bypass nucleosidico, in cui vengono utilizzati “mattoni” molecolari modificati per aumentare la produzione di DNA mitocondriale sano. In quello che si spera di essere un precursore dei futuri studi sui farmaci, il progetto di ricerca combina uno studio dettagliato del paziente con test di formulazioni di trattamento su cellule della pelle prelevate da pazienti con sindrome da deplezione mitocondriale RRM2B. L’annuncio arriva quasi un anno dopo la morte della piccola britannica Charlie Gard, deceduta con una forma di sindrome da deplezione mitocondriale il 28 luglio 2017, poco prima del suo primo compleanno. Circa tre bambini australiani nascono ogni anno con la sindrome da deplezione mitocondriale, che si verifica in almeno 1 ogni 100.000 nascite, secondo il professor David Thorburn, leader del gruppo di ricerca mitocondriale presso il Murdoch Children’s Research Institute.

Il professor Thorburn ha commentato: “Questo progetto di ricerca è eccitante perché affronta il problema principale in quanto attualmente mancano trattamenti mirati efficaci per la maggior parte delle forme di malattia mitocondriale. È assolutamente fondamentale sviluppare trattamenti che migliorino i risultati dei pazienti e abbiano una base di prove per giustificare il loro uso. Questo progetto cerca di farlo per le sindromi da deplezione del DNA mitocondriale. La ricerca in fase iniziale dagli Stati Uniti e altrove suggerisce che la terapia con nucleosidi può essere efficace in una sindrome da deplezione del DNA mitocondriale chiamata carenza di TK2, che colpisce principalmente i muscoli. Non è ancora chiaro se possa funzionare per altre forme di sindrome da deplezione del DNA mitocondriale come la RRM2B”.

Questa nuova ricerca spera di cambiare questo sviluppando nucleosidi modificati che sono molto più simili a una medicina dei composti attualmente disponibili e che possono essere consegnati nel posto giusto nella cellula e svolgere il loro lavoro in modo efficace senza effetti collaterali dannosi.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Forbes JM, Thorburn DR. Nat Rev Nephrol. 2018 May; 14(5):291-312.

Frazier AE, Thorburn DR, Compton AG. J Biol Chem. 2017 Dec 12.

Siegmund SE et al. Hum Mol Genet. 2017; 26(23):4588-4605.

Martín-Hernández E et al. Pediatr Dev Pathol. 2017; 20(5):416-420. 

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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