Gli organi affetti da malattie autoimmuni potrebbero reagire “estenuando” le cellule immunitarie che causano danni usando metodi simili a quelli usati dalle cellule tumorali per sfuggire al rilevamento, secondo uno studio condotto da ricercatori dell’Università di Pittsburgh School of Medicine pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Investigation. Le conclusioni, basate su studi su modelli murini di lupus eritematoso sistemico (LES) – noto come lupus – potrebbero spiegare perché le malattie autoimmuni possono richiedere molto tempo per causare danni significativi agli organi. Potrebbero anche spiegare in che modo i farmaci immunoterapici per il cancro ampiamente utilizzati possono avere effetti collaterali autoimmuni deleteri sugli organi normali. Nelle malattie autoimmuni come il lupus, le cellule immunitarie che normalmente proteggono dagli invasori, come i batteri o le cellule tumorali, iniziano invece a riconoscere le cellule del corpo come estranee e ad attaccarle. Nella nefrite lupica, una complicanza renale associata al LES, si pensava che un gran numero di queste cellule autoreattive – chiamate cellule T infiltranti i reni (KIT) – causassero danni nel tempo.
Chiedendo come esattamente queste cellule causano danni ai reni, Jeremy Tilstra, MD, PhD, un assistente professore di Medicina a Pitt e un ricercatore nel laboratorio di Shlomchik, ha iniziato a studiarli in tre diversi modelli di lupus nefrite. Come previsto dai ricercatori, c’erano milioni di KIT nel rene, ma sorprendentemente non erano molto attivi come si pensava in precedenza. I linfociti T erano lì, ma non erano aggressivamente attivi, anzi, era l’esatto opposto, erano assassini pigri, inefficaci e non si dividevano molto bene, il che era completamente inaspettato. Gli esperimenti hanno dimostrato che questi KIT non rispondevano alla stimolazione come le cellule T normali – non rilasciavano proteine infiammatorie tipiche, né si riproducevano molto bene. Le cellule hanno anche preso e utilizzato molto meno energia cellulare, mostrando segni di esaurimento metabolico. È interessante notare che i KIT esausti erano abbastanza simili alle cellule T trovate all’interno dei tumori. Le cellule renali colpite assomigliavano anche alle cellule tumorali in alcuni modi, poiché esprimevano livelli più alti di una proteina chiamata PD-L1, che le cellule tumorali usano per sopprimere le cellule T che entrano nel tumore.
Mark Shlomchik, MD, PhD, caporicerca e professore al Dipartimento di Immunologia, Pitt School of Medicine e ricercatore presso il Centro di Trapianto e Terapia immunitaria UPMC, ha spiegato in modo approfondito: “Questi risultati rendono davvero attuale la nostra comprensione del tessuto danneggiato dall’autoimmunità, e suggeriscono che potremmo trattare più efficacemente queste malattie se possiamo sviluppare metodi mirati per migliorare la naturale capacità del corpo di sintonizzare il sistema immunitario. I nostri risultati suggeriscono che il corpo è in grado di combattere attivamente contro le malattie autoimmuni, e non rimanere lì a guadare. La somiglianza tra le cellule T nei reni affetti da lupus e nei tumori ha implicazioni importanti: suggerisce che la capacità di sopprimere le cellule T non è un meccanismo anormale che le cellule tumorali hanno in qualche modo sviluppato per sconfiggere il sistema immunitario. Piuttosto è un meccanismo naturale esistente contro la malattia autoimmune che i tumori hanno adottato a loro vantaggio”.
“Un concetto centrale nell’immunologia dei tumori è che il microambiente tumorale sopprime attivamente la funzione di invadere le cellule T attraverso specifiche mutazioni adattive e una maggiore espressione di ligandi per i recettori inibitori, come PD1 e Lag3. Si può presumere, quindi, che i tessuti renali normali in genere non avessero la capacità di sopprimere le cellule infiltranti o, almeno, che tale capacità fosse compromessa per consentire l’autoimmunità. Il progresso concettuale guidato dal nostro attuale studio è che il normale tessuto parenchimale ha la capacità di sopprimere le cellule T in modo simile a quello dei tumori, anche nel contesto della predisposizione genetica all’esistenza clinica e dell’autoimmunità. Suggeriamo che i tessuti bersaglio potrebbero non essere suscettibili agli infiltrati autoimmuni come si pensava in precedenza e potrebbero essere dotati di meccanismi multipli per sopprimere naturalmente l’immunità adattativa distruttiva localizzata, con questi meccanismi ancora funzionanti o addirittura migliorati di fronte all’attuale attacco autoimmune”.
In futuro, i ricercatori prevedono di estendere lo studio ai pazienti con lupus per vedere se riescono a trovare cellule T esauste simili nei campioni di urina o di tessuto.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Tilstra JS et al., Shlomchik MJ. J Clin Invest. 2018 Aug 21.
Han SJ, Li H et al. J Immunol. 2018 Aug 1; 201(3):1073-85.
Luo W et al., Shlomchik MJ. Immunity. 2018; 48(2):313-326.
Liao X et al. Clin Exp Immunol. 2017 Nov; 190(2):187-200.