Home RICERCA & SALUTE SLA: il traffico nucleare delle proteine è la pista giusta da seguire

SLA: il traffico nucleare delle proteine è la pista giusta da seguire

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni del midollo spinale. Secondo l’Istituto nazionale di disordini neurologici e ictus (NINDS), le persone con SLA subiscono una paralisi graduale, che spesso si traduce in morte per insufficienza respiratoria entro 3-5 anni. Circa il 10% delle persone che hanno la condizione, tuttavia, continua a vivere per 10 anni. Il NINDS cita anche la stima del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 2016, secondo cui tra 14.000 e 15.000 persone negli Stati Uniti hanno la condizione. La SLA attualmente non ha una cura conosciuta o efficace. La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato solo due farmaci che rallentano la malattia, anche se modestamente: riluzolo ed edaravone. Il riluzolo potrebbe agire rallentando i fenomeni di neurotossicità metabolica; l’edaravone potrebbe contemplare nei suoi meccanismi l’azione antiossidante. Studi clinici hanno dimostrato che il riluzolo estende la sopravvivenza di alcuni mesi, mentre l’edaravone migliora il funzionamento quotidiano delle persone affette. Generalmente, tuttavia, le persone che vivono con la SLA beneficiano principalmente di cure di supporto o palliative. 

Una nuova ricerca può aiutare a modificare queste opzioni di trattamento limitate, in quanto gli scienziati hanno scoperto una proteina che potrebbe fungere da nuovo bersaglio per i farmaci. Il Dr. Joseph Klim, PhD, del Dipartimento di Biologia Rigenerativa e Cellule Staminali alla Harvard University, è il primo autore del nuovo articolo, pubblicato sulla rivista Nature Neuroscience. Ricerche precedenti hanno trovato che la proteina TDP-43 si aggrega nei neuroni delle persone con SLA. Invece di rimanere nel nucleo di queste cellule – come farebbe in un neurone sano – nella SLA, la proteina lascia il nucleo e si accumula nel citoplasma della cellula. Questa scoperta ha portato i ricercatori a credere che il sistema di “smaltimento dei rifiuti” dei neuroni fosse geneticamente difettoso in un modo che influiva sul TDP-43, ma non sapevano quali geni erano responsabili. TDP-43 si lega all’RNA, che comunica le informazioni genetiche necessarie per sintetizzare le proteine. Essa, infatti, ha dei siti di legame per gli RNA messaggeri. Non si conosce molto della regolazione che essa esercita su queste molecole; l’apparato di proteine di questo meccanismo è molto complesso e nonostante i membri costituenti sono noti, si conosce poco di come dialogano e processano gli RNA.

In questo studio, Klim e colleghi hanno deciso di indagare su ogni tipo di RNA che la proteina TDP-43 regola nei neuroni umani. Hanno anche modificato geneticamente TDP-43 e studiato gli effetti. Usando i motoneuroni creati da cellule staminali umane, gli scienziati hanno ridotto la proteina TDP-43 ed esaminato come l’espressione genica cambiava di conseguenza. Il sequenziamento dell’RNA ha rivelato che Stathmin2 (STMN2), un gene che svolge un ruolo chiave nella crescita e nella riparazione dei neuroni, è cambiato significativamente e coerentemente con TDP-43. I ricercatori hanno anche analizzato i neuroni umani che hanno ottenuto l’autopsia da persone che avevano vissuto con SLA. Questi risultati hanno ulteriormente replicato i risultati delle loro cellule staminali, portandoli a puntare verso un percorso chiaro per testare se la riparazione di Stathmin2 nei pazienti può rallentare o interrompere la malattia. In una bella serie di esperimenti che forniranno una grande speranza per i pazienti, l’espressione di salvataggio di Stathmin2 ha salvato la crescita dei motoneuroni. Con i livelli di TDP-43 diminuiti nel nucleo, diventa impossibile per STMN2 creare un componente vitale per la riparazione o la crescita di assoni dei motoneuroni.

Un’espressione ridotta di stathmin-2 si trova in neuroni trans-differenziati da fibroblasti del paziente che esprimono una mutazione TDP-43 causante la SLA, nella corteccia motoria e nei motoneuroni spinali da pazienti con SLA sia sporadica che familiare. Il Dr. Kevin Eggan, professore di Biologia Rigenerativa e Cellule Staminali ad Harvard e autore corrispondente dello studio, spiega come gli scienziati hanno raggiunto i loro risultati: “Una volta avuto una connessione tra il TDP-43 e la perdita di quest’altra proteina critica, STMN2, abbiamo potrebbe vedere come un motoneurone potrebbe iniziare a decadere nella SLA. Con la scoperta che il nostro modello di cellule staminali umane aveva previsto esattamente cosa stava succedendo nei pazienti, abbiamo continuato a testare in questo sistema se riparare Stathmin2 potesse salvare la degenerazione del motoneurone causata dal disturbo della TDP-43. La scoperta che abbiamo fatto suggerisce un approccio chiaro per sviluppare una potenziale terapia per la SLA, una che potrebbe intervenire in tutto tranne un numero molto piccolo di individui, indipendentemente dalla causa genetica della loro malattia”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica. 

Pubblicazioni scientifiche

Melamed Z et al. Cleveland DW. Nat Neurosci. 2019 Jan 14.

Bellouze S et al., Haase G. Mol Neurodegener. 2016; 11(1):43.

Sobczak A et al. Biochim Biophys Acta 2011; 1813(5):1025-37.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

ARTICOLI PIU' LETTI