giovedì, Maggio 30, 2024

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Parkinson: adesso il recettore “orfano” si può sfruttare con molecole

La malattia di Parkinson colpisce 10 milioni di persone in tutto il mondo con progressivamente peggioramento delle difficoltà motorie e sintomi cognitivi e legati all’umore, tutti causati dalla degenerazione dei neuroni del mesencefalo che producono il neurotrasmettitore dopamina. Per la stragrande maggioranza dei malati di Parkinson, la loro malattia non ha cause genetiche o ambientali evidenti e attualmente non esiste alcun trattamento per prevenire o rallentare la malattia. Le attuali terapie farmacologiche disponibili sono principalmente per migliorare i sintomi motori associati alla carenza di DA, tra cui Levodopa, agonisti della dopamina, inibitori del COMT e inibitori della monoammina ossidasi-B. Sfortunatamente, gli attuali trattamenti farmaceutici non possono prevenire la degenerazione dei neuroni DA, e di solito perdono la loro efficacia nel tempo, mentre spesso accompagnano gravi effetti collaterali come discinesia, fluttuazione on-off e reazioni periferiche. Negli ultimi dieci anni, la ricerca ha dimostrato che prima che i neuroni della dopamina inizino a degenerare, prima smettono di produrre dopamina, suggerendo che i difetti nel percorso molecolare che produce e immagazzina la dopamina possono essere un colpevole nell’eventuale morte delle cellule.

Un primo sospetto in questa catena di eventi è il fattore di trascrizione Nurr1, che è fondamentale per la sopravvivenza dei neuroni della dopamina, e regola anche molti aspetti della loro produzione e stoccaggio della dopamina. La ricerca su topi geneticamente modificati ha rilevato che troppo poco Nurr1 può portare a sintomi simili al morbo di Parkinson, che possono essere curati elevando geneticamente i livelli di Nurr1. I ricercatori hanno a lungo sospettato che l’aumento di Nurr1 con un farmaco potrebbe rallentare o arrestare la progressione della malattia di Parkinson negli esseri umani, e la Michael J. Fox Foundation, che supporta la ricerca sulla malattia, lo ha elencato tra i primi cinque obiettivi prioritari. A differenza di altri fattori di trascrizione, Nurr1 non ha la “tasca” molecolare standard che i farmacologi cercano tipicamente quando progettano nuovi farmaci, portando alcuni a supporre che nulla leghi naturalmente Nurr1, rendendo la proteina “orfana ai farmaci”. I ricercatori dell’Università della California hanno sviluppato per la prima volta una strategia per il targeting di Nurr1, aprendo una potenziale nuova strategia di trattamento per il disturbo del movimento attualmente incurabile.

Nurr1, come fattore trascrizionale, sembra comparire prima dei numerosi markers dei neuroni dopaminergici, come la tirosina idrossilasi (TH), il trasportatore DA (DAT), l’enzima amminoacido aromatico decarbossilasi (AADC) e il trasportatore vescicolare delle monoamine (VMAT). Si verifica una riduzione dipendente dall’età dell’espressione di Nurr1 nei neuroni DA mesencefalo, che desta molto interesse perché potrebbe spiegare l’elevata morbilità della malattia di Parkinson negli anziani. È chiaro che Nurr1 funziona come un fattore trascrizionale per regolare diversi geni coinvolti nei fenotipi neuronali DA, che vanno dal metabolismo della dopamina, alla neurotrasmissione, alla crescita assonale, alla funzione mitocondriale e alla sopravvivenza cellulare. Sono stati trovati sempre più geni bersaglio che sono controllati da Nurr1 nei neuroni DA. Inoltre, l’accumulo di α-sinucleina (proteina mutata o accumulata nelle cellule cerebrali in caso di malattia) può interrompere la funzione di Nurr1 attraverso l’interferenza diretta o indiretta con la segnalazione del fattore neurotrofico gliale (GDNF), il cui recettore Ret è proprio regolato da Nurr1.

La Dr.ssa Pamela England, PhD, professore associato di Chimica Farmaceutica presso la School of Pharmacy della UCSF e di Farmacologia cellulare e molecolare nella School of Medicine della UCSF, e autore senior dello studio, ha affermato che questa è la prima prova convincente che il recettore può essere direttamente bersaglio di sostanze. Ma lei e il suo team hanno argomentato che affinché Nurr1 sia in grado di svolgere una delle sue funzioni chiave – mantenendo adeguati livelli di dopamina nei neuroni – la molecola deve essere in grado di percepire livelli di dopamina sbilanciati e ripristinare l’omeostasi nel sistema basato su alcuni prodotti chimici segnale. Se gli scienziati potessero identificare questo segnale e replicarlo con un farmaco, potrebbe portare a un nuovo approccio “a monte” per aumentare i livelli di dopamina nei pazienti con malattia di Parkinson e potenzialmente prevenire il danno neuronale che fa degenerare le cellule della dopamina. Attraverso test approfonditi, tra cui la modellazione della struttura di Nurr1 a livello atomico, il team ha dimostrato che una molecola chiamata DHI, una sostanza prodotta quando le cellule smaltiscono la dopamina in eccesso, si lega su Nurr1 in una tasca precedentemente insospettata.

Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che l’aggiunta di DHI alle cellule in colture cellulari e in zebrafish viventi ha potenziato l’attività Nurr1, stimolando i geni coinvolti nello stoccaggio e nella produzione di dopamina, esattamente ciò che i farmacologi hanno sperato di ottenere con un farmaco diretto al recettore. Mentre il DHI è troppo instabile e reattivo per essere un candidato farmaco operativo, dicono gli autori, la scoperta di come si lega a Nurr1 ha prodotto validi stimoli per gli scienziati che sperano di sviluppare farmaci per ripristinare l’equilibrio dopamina nella malattia di Parkinson, rallentando potenzialmente la progressione della malattia.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Spathis AD et al. P.N.A.S. USA 2017; 114(15):3999-4004. 

Xie X, Peng L et al. Front Mol Neurosci. 2017 Nov 21;10:383. 

Dong J, Li S et al. CNS Neurosci Ther. 2016; 22(5):351-59. 

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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