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Patogenesi dell’artrite reumatoide: l’uso di antibiotici e il ruolo del microbiota intestinale

L’artrite reumatoide (RA) è caratterizzata dalla distruzione immunologica del sé, che si presenta con infiammazione e dolori articolari. Sono state riportate alterazioni microbiche nella patogenesi dell’AR; tuttavia, i dati sul tipo di microbi e sui loro contributi specifici allo sviluppo dell’AR sono ancora limitati. Il microbioma umano comprende vari microbi batterici, fungini, virali e di altro tipo. La disbiosi di questi microbi dovuta alla dieta, all’uso di antibiotici, alla patologia o al trapianto di microbiota fecale (FMT) può scardinare le risposte immunitarie protettive del corpo. Gli studi hanno riportato un’associazione bidirezionale tra il microbiota intestinale e il sistema immunologico. Le implicazioni di conte elevate di microbi patogeni e conte ridotte di microbi benefici sono state associate a svariate malattie autoimmuni. Fra queste ci sono la sclerosi multipla, il lupus sistemico e la stessa artrite reumatoide. Fattori di rischio per quest’ultima sono fumo di sigaretta ed agenti inquninanti ambientali, soprattutto particolato urbano.

Nel 2019 i ricercatori della Keele University e del Quadram Institute hanno analizzato i dati delle cartelle cliniche di cure primarie. Hanno scoperto che le probabilità di sviluppare l’artrite reumatoide erano più alte del 60% in quelle esposte agli antibiotici, rispetto a quelle non esposte. Le probabilità sono aumentate con il numero di trattamenti antibiotici e con la loro recente assunzione. L’artrite reumatoide colpisce 400.000 persone nel Regno Unito e questo studio suggerisce che colpisce 26 persone su 100.000 che hanno assunto antibiotici. L’artrite reumatoide è probabilmente causata da una complessa combinazione di genetica e diversi fattori ambientali, quindi questo studio non è un motivo per interrompere l’assunzione di antibiotici dove sono necessari. Ma apre una nuova via di esplorazione per trovare i fattori scatenanti, che potrebbe essere vitale nella ricerca di modi per prevenire questa condizione. È stato condotto uno studio caso-controllo per identificare i pazienti con diagnosi di incidente di RA (1995-2017).

Sono stati identificati 22.677 casi di RA, abbinati a 90.013 controlli, con un follow-up mediano di 10 anni prima della diagnosi di RA. Le probabilità di sviluppare RA erano più alte del60% nei soggetti esposti agli antibiotici rispetto a quelli non esposti. Il tipo di infezione era importante. Le infezioni del tratto respiratorio superiore trattate con antibiotici erano più associate ai casi di artrite reumatoide, ma questa associazione non è stata osservata in casi non trattati. Chlamydia pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae e Klebsiella pneumoniae sono spesso associati a infezioni del tratto respiratorio e studi precedenti hanno collegato agenti patogeni specifici (ad esempio C. pneumoniae) con livelli aumentati di anticorpi autoimmuni circolanti che possono svolgere un ruolo nella patologia della RA. L’analisi del tipo di antibiotico ha mostrato che tutte le classi hanno aumentato il rischio di sviluppare l’artrite reumatoide, quindi questo suggerisce che il rischio potrebbe essere derivato dagli antibiotici.

Questo è stato visto anche in altri recenti studi che associano l’uso di antibiotici ad un aumentato rischio di altre condizioni autoimmuni, tra cui il diabete di tipo 1 e la malattia autoimmune del fegato. Numerosi piccoli studi hanno scoperto che il microbiota nelle persone con artrite reumatoide è meno diversificato, ma questo è il primo studio che ha studiato l’effetto dell’uso di antibiotici. Le prescrizioni antimicotiche e antivirali erano anche associate ad un aumento delle probabilità di AR. Sebbene questo studio sia stato ampio, non si può dire con certezza se sono gli antibiotici ad aumentare il rischio o l’infezione stessa. Tuttavia, il contributo del microbiota nella condizione è indubbio. In un’ultima revisione pubblicata da qualche settimana, i ricercatori hanno esaminato i dati esistenti, inclusi studi murini e studi clinici sull’uomo, per esplorare il contributo del microbiota intestinale nello sviluppo dell’AR.

Studi murini che valutano il contributo della disbiosi intestinale nell’AR

Nel 2021 è stata effettuata una ricerca dati, utilizzando il database PubMed sull’associazione tra microbiota intestinale e disturbi articolari di tipo infiammatorio, pubblicato tra il 2010 e la data della ricerca dati. Il team ha identificato 16 studi sull’uomo pertinenti e sei studi sui topi. I topi colonizzati con un microbioma predominante di Prevotella da pazienti con artrite reumatoide hanno provocato stimolazione delle cellule dendritiche, elevata produzione di T helper 17 (Th17) e aumento dei livelli di interleuchina (IL)-17 e IL-23 nell’intestino e artrite rapidamente indotta. I topi knockout (KO) della proteina antagonista del recettore dell’interleuchina-1 (IL-1RN) hanno sviluppato artrite mediata dai linfociti T autoimmuni, con maggiore abbondanza di Helicobacter e minore abbondanza di Ruminococcus e proporzione elevata di Th17.

La monocolonizzazione di Lactobacillus bifidus ha provocato una rapida induzione di RA. La terapia con tobramicina ha migliorato significativamente la condizione artritica, eliminando le specie Helicobacter. L’inoculazione di batteri filamentosi segmentati ha ripristinato le proporzioni di Th17, inducendo l’artrite nei topi. Alterazioni significative nella diversità e nella composizione del microbioma della decalcomania sono state osservate nei topi con artrite indotta da collagene (CIA) prima dell’artrite visibilmente evidente, con infiammazione intestinale e compromissione della barriera. La somministrazione di Lactobacillus ha ridotto l’espressione di citochine pro-infiammatorie come il TNF-α, IL-17 e la proporzione di linfociti helper T-17 e ha aumentato l’espressione di citochine anti-infiammatorie come l’IL-10 e le proporzioni di linfociti T regolatori (Treg).

Collinsella aerofaciens aumenta la permeabilità intestinale nei modelli murini RA abbassando l’espressione proteica giunzionale stretta, aumentando l’espressione di chemochine infiammatorie come le chemochine CXCL-1 e -5 e i segnali del fattore di trascrizione infiammatorio NF-κB. Lo squilibrio del microbioma ha indotto un’infiammazione della mucosa dominante Th17 tra i linfociti T geneticamente sensibili, con conseguente attivazione dei linfociti B e produzione di autoanticorpi che entrano nella circolazione e migrano verso le articolazioni, contribuendo allo sviluppo dell’AR.

Risultati della sperimentazione clinica sull’associazione tra il microbiota e l’AR

Sono stati condotti studi clinici per valutare la relazione tra il microbiota intestinale e l’AR, utilizzando il sequenziamento dell’RNA ribosomiale 16S (rRNA) e il sequenziamento metagenomico “shotgun”, fornendo prove complesse, incoerenti ed estese. La maggior parte degli studi riportava una sovrabbondanza di Prevotella copri nei casi iniziali di AR e la proliferazione delle specie Collinsela e Lactobacillus nell’AR. I peptidi derivati da Prevotella copri si legano all’antigene leucocitario umano-DR isotipo (HLA-DR) e inducono l’infiammazione mediata da T helper 1 (Th1) nell’AR iniziale, con immunoglobuline (Ig)-G, A mirate a P. copri rilevate nell’AR iniziale e fasi stabilite di RA.

I titoli anticorpali anti-Prevotella erano associati all’espressione di citochine Th17 e ai titoli di anticorpi anti-proteina citrullinata (ACPA). Il DNA di P. copri è stato rilevato in campioni di liquido sinoviale di pazienti affetti da AR. Gli antigeni di P. copri assomigliano strutturalmente alla N-acetilglucosamina-6-solfatasi, un autoantigene citrullinato dall’artrite reumatoide, che induce le risposte dei linfociti B e T. Inoltre, gli studi hanno riportato un’abbondanza ridotta di batteri produttori di butirrato come le specie Faecalibacterium e Roseburia nei pazienti affetti da AR. La somministrazione orale di Lactobacillus ha ridotto l’infiammazione mediata da IL-6 negli esseri umani.

La composizione del microbiota intestinale potrebbe essere utilizzata come biomarcatore diagnostico e prognostico. Le conte di Alloprevotella sono positivamente correlate con i valori del fattore reumatoide, della proteina C-reattiva (PCR) e della VES. I livelli di IL-17A e TNF-α si correlano positivamente con i conteggi di Gammaproteobacteria, Klebsiella ed Enterobacteriaceae e si correlano negativamente con i conteggi di Bifidobacterium. L’abbondanza delle specie di Collinsela, Akkermansia ed Euryarchaeota si correla positivamente con l’attività dell’AR. Le conte di Haemophilus, invece, si sono correlate negativamente con i titoli anticorpali sierologici.

L’allarmante incidenza dell’AR unita alle difficoltà associate alla sua gestione è una sfida preoccupante per le parti interessate. Sebbene l’integrazione probiotica ceppo-specifica come terapia adiuvante per la gestione dell’AR sia molto promettente e meriti ulteriori ricerche.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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