Negli Stati Uniti, si prevede che entro il 2030 il cancro del colon-retto a esordio giovanile (EOCRC) sarà la principale causa di morte nelle persone di età compresa tra 20 e 49 anni. e paesi a medio reddito. Ai pazienti con EOCRC viene spesso diagnosticata una malattia in stadio più avanzato, che potrebbe derivare da una mancanza di screening che rileva le lesioni precoci, ma ciò solleva anche la questione di una biologia più aggressiva. Le ragioni e la fisiopatologia alla base dell’incidenza sempre crescente di EOCRC continuano a rimanere sconosciute. Per comprendere questo problema sempre più in espansione è necessario un percorso multidisciplinare. La ricerca ha dimostrato che i pazienti con sindrome di Lynch, caratterizzata da un percorso di riparazione del mismatch del DNA alterato, sono la causa più comune di predisposizione ereditaria a questo tipo di cancro. Tuttavia, le varianti germinali patogene osservate nella sindrome di Lynch contribuiscono solo parzialmente all’aumento osservato di EOCRC.
I punteggi di rischio poligenico (PRS) con i punteggi di rischio ambientale potrebbero aiutare a identificare i giovani per lo screening CRC su misura. Nonostante ciò, studi di associazione genome-wide (GWAS) su larga scala con analisi di interazione gene-ambiente potrebbero definire meglio il contributo dei fattori genetici alla presentazione precoce del CRC. Inoltre, le firme mutazionali, cioè modelli distinti di mutazioni legate alla patogenesi del CRC e un consumo eccessivo di carne rossa prima della diagnosi del CRC, potrebbero essere rilevate con l’ausilio del sequenziamento dell’intero genoma (WGS). La loro deconvoluzione da persone affette da EOCRC e l’integrazione con i dati epidemiologici potrebbero in seguito aiutare a rivelare processi mutageni che contribuiscono alla tumorigenesi di EOCRC. I tumori del lato sinistro hanno origini embriologiche diverse e vengono esposti a fattori variabili lungo l’intestino, che chiariscono i diversi profili mutazionali osservati nel colon.
Per questo motivo, i pannelli di sequenziamento di nuova generazione che profilano il panorama mutazionale somatico degli EOCRC trovano noioso definire il suo panorama molecolare, comprese le sue manifestazioni cliniche e patologiche. Curiosamente, anche una caratteristica epigenetica, l’ipometilazione di lunghi elementi trasponibili chiamata LINE-1, diventa più frequente negli individui più giovani con diagnosi di CRC. A questo proposito, anche il sequenziamento dell’acido ribonucleico a cellula singola (scRNA-seq) ha svolto un ruolo importante nella decifrazione di sottoinsiemi cellulari e programmi genetici perturbati nei pazienti con CRC, specialmente quelli più anziani. Ha identificato 88 sottogruppi di cellule anomale e 204 programmi di espressione genica, rispettivamente, nel carcinoma del colon-retto. Anche la profilazione trascrizionale ed epigenetica (a risoluzione di singola cellula) di lesioni precancerose sporadiche ed ereditarie ha rivelato cambiamenti lungo la tumorigenesi del CRC.
Insieme, questi metodi potrebbero scoprire la fisiopatologia di EOCRC, in contrasto con LOCRC ma con alcune caratteristiche condivise. Studi osservazionali hanno dimostrato che la densità, il tipo e la posizione delle cellule immunitarie nel microambiente del tumore colorettale (TME) hanno un significato prognostico. Allo stesso tempo, studi epidemiologici molecolari hanno dimostrato che i fattori dello stile di vita, ad esempio la mancanza di attività, potrebbero influenzare il microambiente dei tumori incidenti. Inoltre, nei CRC primari le cellule maligne e non maligne sono organizzate spazialmente in modo differenziato, evidenziando come le cellule stromali e immunitarie facilitano la progressione maligna. Le sindromi metaboliche come il diabete mellito, poi, sono aumentate a livello globale negli ultimi decenni e anch’esse potrebbero aumentare il rischio di CRC. Inoltre, vi è una maggiore tendenza a seguire regimi dietetici malsani, ad esempio carne lavorata, aromi artificiali e bevande zuccherate, che aumentano anche il rischio di CRC negli adolescenti.
Inoltre, la prevalenza di più tossine ambientali e l’uso di antibiotici possono aggiungersi come fattori di rischio meno riconosciuti implicati con questo cancro. Tuttavia, ciò solleva la necessità di studi prospettici sulle esposizioni precoci a uno stile di vita sedentario e una dieta malsana. Esistono prove convincenti che il microbiota intestinale (ad esempio ceppi di E. coli e Bacteroidetes fragilis) svolga un ruolo cruciale nella patogenesi e nella progressione del CRC. Uno studio cinese ha dimostrato che la composizione, la diversità e la funzione dei microbi nella materia fecale variava nei pazienti con EOCRC, LOCRC e controlli sani della stessa età. Pertanto, gli studi sull’EOCRC dovrebbero profilare i microbiomi nella materia fecale e nei tumori dei pazienti con tale tumore. Pertanto, un’indagine approfondita dell’interazione tra esposizione ambientale, il tumore, il suo microambiente e l’ospite è fondamentale per rivelare le ragioni di un drammatico aumento osservato nell’incidenza di EOCRC.
Le collaborazioni globali potrebbero facilitare la raccolta di pazienti e campioni biologici per accelerare i progressi in quest’area di ricerca. Allo stesso modo, i centri specializzati incentrati sui pazienti con cancro colo-rettale precoce contribuiranno a fornire ai pazienti un’assistenza clinica completa consentendo al contempo la ricerca multidisciplinare. Questa malattia mortale sta colpendo i giovani più che mai. Chiunque può ricordare il protagonista di Black Panther, l’attore Chadwick Boseman che è morto solo un paio di anni fa, all’età di 43 anni, proprio per questo problema.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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