Tamoxifen contro il cancro triplo-negativo: ritorno di fiamma per un vecchio amore-odio?

Mentre il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) non esprime i recettori primari degli estrogeni alfa (ERα), l’espressione del recettore degli estrogeni beta (ERβ) nel 25-30% dei TNBC offre un’opportunità promettente per una terapia antitumorale mirata. L’espressione di ERβ è stata identificata come un predittore indipendente di recidiva, metastasi e mortalità ed è generalmente considerata una caratteristica clinica favorevole nel carcinoma mammario. L’espressione di ERβ1, in particolare, è associata a una prognosi favorevole nel TNBC, con recidive ridotte e migliori esiti di sopravvivenza. È importante sottolineare che il tamoxifene, farmaco approvato dalla FDA per il carcinoma mammario ERα-positivo, è anche un ligando per ERβ. È stato suggerito che ERβ sia di natura antiproliferativa, principalmente sulla base della sovraespressione esogena del cDNA di ERβ nelle linee cellulari tumorali.

Tuttavia, le osservazioni in altri studi preclinici indicano che ERβ è invece associato alla proliferazione nelle cellule epiteliali mammarie,10 nelle cellule del cancro al seno, e nel TNBC. Una caratteristica importante del TNBC è l’elevata prevalenza (~80%) di mutazioni del gene oncosoppressore p53. Studi preclinici su cellule di carcinoma mammario hanno dimostrato che ERβ è in grado di opporsi a determinate funzioni pro-tumorigeniche della p53 mutante. ERβ lega direttamente e antagonizza p53 e, cosa importante, è stato dimostrato che lo stato di p53 originario rispetto a mutante è un determinante della dualità funzionale pro- contro anti-tumorigenica di ERβ. Sono state condotte recenti indagini molecolari su come il tamoxifen potrebbe aiutare le pazienti col tumore triplo-negativo. È stato scoperto che il mutante p53 si lega e inattiva il soppressore tumorale p73 quando non è limitato.

È stato dimostrato che ERβ si lega e sequestra il mutante p53, con conseguente riattivazione di p73. La p73 riattivata è libera di promuovere l’espressione di geni antitumorigeni, inclusi p21) e PUMA, con conseguente arresto del ciclo cellulare e morte cellulare. In particolare, è stato dimostrato che il tamoxifene ha aumentato l’interazione di p53 mutante con ERβ, possibilmente perché il recettore legato al farmaco ha affinità maggiore per questa proteina anti-oncogena proprio quando è mutata. Nel caso delle metastasi cerebrali, è stato dimostrato che gli estrogeni riducono la risposta immunitaria adattativa e la capacità fagocitica della microglia, attraverso la polarizzazione al fenotipo M2, promuovendo la crescita metastatica anche nella malattia ER-negativa. Recenti modelli murini hanno dimostrato che il tamoxifene inibisce la polarizzazione M2 e la progressione del tumore cerebrale.

Il che suggerisce che può essere un trattamento efficace per il TNBC con metastasi cerebrali. Le uniche opzioni di trattate le metastasi cerebrali in caso di carcinoma mammario triplo negativo sono i biologici con carico citotossico, ovvero sacituzumab-govitecan e trastuzumab-deruxtecan. Sebbene molto efficaci, sono molto costosi e non è possibile applicare la loro somministrazione a tutte le pazienti in tutti i contesti. Invece, il tamoxifene molto economico e se ulteriori prove confermeranno che risulta efficace nela limitare la crescita delle cellule TNBC, l’arsenale chemioterapico potrà tenere conto di questa molecola che, a torto, è stata esclusa dal trattamento del cancro triplo-negativo perché ritenuta inefficace data l’assenza di recettori ormonali.