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IKAROS: il fattore di trascrizione che addestra i “natural killer” a diventare tali

In una svolta scientifica che aiuta la comprensione del cablaggio interno delle cellule immunitarie, i ricercatori della Monash University in Australia hanno decifrato il codice dietro IKAROS, una proteina essenziale per lo sviluppo delle cellule immunitarie e la protezione contro agenti patogeni e cancro. Lo studio promette approfondimenti fondamentali sui meccanismi che ci salvaguardano da infezioni e tumori. Quando il fattore di trascrizione Ikaros/Ikzf1 è stato deliberatamente ostruito, sia nei modelli preclinici che negli esseri umani, l’attività un tempo potente delle cellule Natural Killer (NK), le guerriere di prima linea del nostro sistema immunitario, è crollata. La perdita di questo fattore di trascrizione nelle cellule NK ha provocato una diffusa disregolazione dello sviluppo e della funzione delle cellule NK, impedendo la loro capacità di riconoscere e uccidere le cellule infettate dal virus e di eliminare le cellule tumorali metastatiche dalla circolazione.

I fattori di trascrizione di Ikaros sono essenziali per la funzione adattiva dei linfociti, ma il loro ruolo nella linfopoiesi innata è sconosciuto. È stato scoperto che Helios/Ikzf2 e Aiolos/Ikzf3, membri imparentati della famiglia, compensano parzialmente la perdita di Ikaros, in quanto tali, quando più membri della famiglia IKZF venivano inibiti, le cellule NK andavano incontro a rapida morte. Meccanicamente, è stato scoperto che Aiolos e Ikaros legano e attivano direttamente la maggior parte dei membri della famiglia JUN/FOS (AP-1), fattori di trascrizione noti per il loro ruolo essenziale nello sviluppo dell’embrione umano e nella funzione dei tessuti. Questa scoperta apre la porta alla prospettiva di potenziali nuove terapie antitumorali. Le cellule NK, la prima linea di difesa contro gli agenti patogeni e le minacce interne come i tumori, potrebbero essere rafforzate avendo più informazioni sui meccanismi di trascrizione nucleare.

Sarebbe possibile tramite terapie che migliorano la loro capacità di uccidere prendendo di mira la biologia dei fattori IKAROS e JUN/FOS. Utilizzando l’inattivazione genetica condizionale, i ricercatori hanno dimostrato che Ikzf1/Ikaros è essenziale per la normale linfopoiesi delle cellule natural killer e che IKZF1 reprime direttamente Cish, un regolatore negativo del recettore dell’interleuchina-15, con conseguente compromissione della sua segnalazione cellulare. Il livello di Bcl2l11 e BIM, due proteine che regolano la morte cellulare programmata, e l’apoptosi intrinseca erano aumentati nelle cellule NK Ikzf1-null, che in parte spiega la linfopenia NK riscontrata nei topi geneticamente modificati. Il team, quindi, ha dimostrato che IKAROS aveva un ruolo conservato nelle cellule B sane e quindi potenzialmente nelle leucemie e nei linfomi a cellule B.

E’ interessante dichiarare che a livello di laboratorio esistono già delle molecole che interagiscono o interferiscono con i fattori di trascrizione AP-1. Sono note da almeno un ventennio e sono state usate solo per comprendere a fondo la biologia di questa famiglia di fattori di trascrizione, la cui attivazione si registra in molti organi e tessuti, e non solamente a livello immunitario. Una di queste è TIQZM, un aromatico che inattiva i residui di cisteina liberi di Jun/AP-1, interferendo con la capacità di formare dimeri attivi sul DNA. Ma non è molto specifico o selettivo. Invece, SR11302 è una molecola molto simile all’acido retinoico ma che non ha il vantaggio di attivare i recettori della vitamina A, evitando quindi potenzialmente la comparsa di effetti cellulari avversi. Infine c’è T-5224, che sembra selettivo su Fos/Jun AP1 e non tocca altri fattori di trascrizione.

Ha azione antinfiammatoria ed è stato già potenzialmente testato in tumori umani, come il carcinoma polmonare. Altrettanta potente azione antinfiammatoria nonché antitumorale è posseduta da un altro inibitore di AP-1 ma di origine naturale, l’acido ganoderico H, che è fra i principi attivi dell’estratto di Ganoderma lucidum. Questo fungo legnoso è usato per preparare integratori con elevato potere immunostimolante, adattogeno ed ha anche azione sia antivirale che antinfiammatoria. Uno spunto interessante per indagare fra le molecole naturali, spiegando più accuratamente perché certi estratti erboristici hanno azione positiva sul sistema immunitario o hanno azione curativa su certi tumori del sangue. Nel caso di questo studio, si tratterebbe invece di trovare non farmaci inibitori bensì stimolatori delle funzioni di IKZF1 e suoi congeneri.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Goh W et al. Nature Immunol 2024 Jan 5; in press.

Chang J et al. Front Immunol. 2023; 14:1239779.

Walji M et al. Expert Rev Hematol. 2020; 13(9):933.

Delconte RB et al. Immunity 2016; 44:103–115.

Ye N et al. J Med Chem. 2014 Aug; 57(16):6930-48. 

Jiang J et al. Int J Mol Med. 2008; 21(5):577-84.

Wargnier A et al. J Biol Chem. 1998; 273(52):35326.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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