giovedì, Febbraio 22, 2024

Dopamina: il mediatore carente nel Parkinson che ha un ruolo più complesso di quanto creduto

Camminare è qualcosa che la maggior parte delle persone...

I fattori socioeconomici e relazionali come influenti sul benessere e la salute mentale

La salute mentale è fondamentale per il benessere individuale,...

Autoimmune condition under training: how exercise impacts on most common clinical conditions

The global rise in autoimmune diseases, driven by environmental...

I recettori di superficie e i mitocondri si incontrano in profondità: come nasce il controllo “in salute e in malattia”

Il cervello umano è un organo che assorbe dal 20 al 25% dell’energia di cui il corpo ha bisogno. Questa elevata richiesta di energia per le funzioni neuronali dipende dal trasporto e dalla precisa distribuzione dei mitocondri – gli organelli cellulari che generano energia – in ciascun neurone. Nei neuroni, il processo di trasporto dei mitocondri è determinante, poiché questi organelli devono essere presenti lungo tutti gli assoni e i dendriti per fornire energia alla neurotrasmissione e alle funzioni neuronali, processi che richiedono molta energia. Questo grande consumo dipende da una distribuzione specifica e precisa dei mitocondri all’interno dei neuroni. Ora, uno studio dell’Università di Barcellona ha identificato, per la prima volta, un complesso molecolare che regola il trasporto dei mitocondri all’interno dei neuroni e la morte neuronale. La scoperta del complesso potrebbe aiutare a individuare nuovi bersagli terapeutici contro malattie neurodegenerative come il Parkinson, malattie neuromuscolari o anche tumori.

Lo studio rivela che il complesso mitocondriale Alex3/Gαq interagisce con il meccanismo dei mitocondri per distribuire e trasportare questi organelli cellulari lungo gli assoni e i dendriti dei neuroni. Questo processo dipende dall’interazione della proteina Gq con la proteina mitocondriale Alex3. Alex3/Gαq è essenziale non solo per il trasporto e la funzione mitocondriale, ma anche per la fisiologia neuronale, il controllo del movimento e la vitalità neuronale. Se questo sistema viene inattivato – come nei topi con un deficit specifico di Alex3 nel cervello – il traffico mitocondriale si riduce, ci sono meno arborizzazioni dendritiche e assonali e questo provoca deficit motori e persino la morte neuronale. Gli autori dello studio avevano precedentemente descritto in altri articoli che le proteine Alex3 e Gαq regolano il trasporto mitocondriale mediante il complesso Miro1/Trak2, che funge da adattatore per le proteine motrici coinvolte nel traffico mitocondriale lungo i dendriti e gli assoni.

Sebbene i meccanismi d’azione non siano ancora ben conosciuti, sembra che diverse funzioni svolte dalla proteina Alex3 potrebbero essere associate a numerose patologie. Ad esempio, sembra che le delezioni (perdita di un frammento di DNA nel suo gene) del gene Alex3 facilitino lo sviluppo di alcuni tumori (tumori epiteliali). In altri casi, la cancellazione o l’inibizione della sua espressione ha un effetto protettivo su alcuni tumori (tumori del fegato). Oltre alla sua associazione con il cancro, alcune varianti genetiche della proteina Alex3 e della sua famiglia genetica sono anche correlate a malattie neurodegenerative, in particolare al Parkinson, quindi all’apnea notturna e alle malattie metaboliche. Il fatto che non siano state identificate mutazioni inattivanti nelle banche dati di migliaia di genomi umani indicherebbe che il gene Alex3 ha una funzione rilevante. La sua perdita totale non è vitale nell’organismo e si riscontrerebbe come mutazione somatica nei tumori.

Inoltre, le mutazioni nel gene che codifica per Gαq negli esseri umani portano a disturbi motori, deficit cognitivi, disabilità intellettiva ed epilessia. Secondo i ricercatori, l’interazione del complesso mitocondriale Alex3/Gαq è regolata attraverso i recettori accoppiati alle proteine G (GPCR). Questi recettori hanno molti ligandi naturali come ormoni, neurotrasmettitori, cannabinoidi, ecc., con molte bioattività. Allo stesso tempo, molti farmaci attualmente utilizzati sono attivatori o antagonisti di questi recettori per trattare condizioni come l’ipertensione, la schizofrenia, la depressione o le allergie. Perciò è importante esplorare la possibilità di controllare la localizzazione dei mitocondri nelle malattie con deficit di questi organelli (come le malattie mitocondriali genetiche), o dove l’inibizione del metabolismo ha effetti terapeutici positivi (come nel cancro). Pertanto, essere in grado di controllare la biologia mitocondriale dall’esterno della cellula con questi recettori è come “prendere due piccioni con una fava”.

È davvero notevole che questo meccanismo molecolare condivida caratteristiche parzialmente comuni all’epilessia e alle condizioni neurodegenerative in cui la matrice cellulare delle proteine è anomala, come il morbo di Alzheimer con la sua proteina tau. Anche nei topi carenti di Alex3, sono presenti quantità alterate di proteine di risposta allo stress del reticolo endoplasmatico (ER), aumento della morte neuronale, perdita di motoneuroni con conseguenti deficit motori. Durante le convulsioni, si verifica uno stress cellulare causato dallo squilibrio ionico dovuto all’iperattivazione dei recettori del glutammato. Ciò porta a un afflusso eccessivo di calcio all’interno delle cellule, che a sua volta (e nel tempo) uccide i neuroni cerebrali. Tra i meccanismi sottostanti è stato recentemente riconosciuto lo stress ER. Il suo fattore scatenante è da ricercare nello stress ossidativo originato dalla stimolazione cellulare complessiva da parte delle correnti dei canali ionici e dagli effetti stimolatori del calcio su proteine ed enzimi.

Le cellule neurali hanno bisogno della proteina beta-amiloide e tau per il regolare funzionamento. Tuttavia questo meccanismo proposto dopo gli attacchi epilettici potrebbe col tempo essere responsabile dell’accumulo di beta-amiloide nel cervello di pazienti a cui è stata diagnosticata una qualche forma di epilessia. Non è una nozione nuova che i pazienti cronici con queste condizioni possano andare incontro a deficit cognitivi prima rispetto alle persone normali. Pertanto, lo stress ER con sovraccarico cronico (e lento) di proteine beta-amiloide o tau può essere considerato come un filo conduttore per l’epilessia e la demenza senile dovuta alla morte delle cellule neurali.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Izquierdo-Villalba I et al. Sci Signal. 2024; 17(822):eabq1007.

Martin SP et al. Front Neurol. 2024 Jan 5; 14:1287545.

Davis K et al. Life Sci Alliance. 2022; 6(1):e202201406.

Poliquin S, Kang JQ. Biomedicines. 2022 Mar; 10(3):647.

Fu J et al. Biomed Pharmacother. 2020 Nov; 131:110658.

Latest

Dopamina: il mediatore carente nel Parkinson che ha un ruolo più complesso di quanto creduto

Camminare è qualcosa che la maggior parte delle persone...

I fattori socioeconomici e relazionali come influenti sul benessere e la salute mentale

La salute mentale è fondamentale per il benessere individuale,...

Autoimmune condition under training: how exercise impacts on most common clinical conditions

The global rise in autoimmune diseases, driven by environmental...

Newsletter

Don't miss

Dopamina: il mediatore carente nel Parkinson che ha un ruolo più complesso di quanto creduto

Camminare è qualcosa che la maggior parte delle persone...

I fattori socioeconomici e relazionali come influenti sul benessere e la salute mentale

La salute mentale è fondamentale per il benessere individuale,...

Autoimmune condition under training: how exercise impacts on most common clinical conditions

The global rise in autoimmune diseases, driven by environmental...

Prevenzione con l’avocado per la salute del cuore: il punto fatto dalle recensioni scientifiche più recenti

L’avocado nella prevenzione delle cardiopatie L’eccesso di peso e la...
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

Osteoporosi

La probabilità di ammalarsi di osteoporosi aumenta con l’aumentare dell’età fino a colpire una donna su tre e un uomo su cinque Osteoporosi significa letteralmente porosità...

Elettrosmog: pro o contro l’autoimmunità? Parlano le molecole che lo sentono per prime

L’elettrosmog descrive le onde elettromagnetiche che ci circondano nel nostro ambiente. Ogni anno aumenta la quantità e la natura delle radio e delle microonde...

Gli effetti dell’alcol sulla pressione arteriosa: un’ultima recensione italiana non accusa ma informa

La pressione arteriosa elevata è il più importante fattore di rischio modificabile per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. I livelli di pressione sanguigna sono...