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Medicina di genere (10): cromosoma X ed ormoni sessuali decidono l’immunità per maschio e femmina

Effetto del sesso e dei cromosomi sull’immunità

Il sesso ha un’influenza importante sul sistema immunitario innato. Questa influenza è dovuta non solo alle differenze genetiche tra maschi e femmine, ma anche alle differenze negli ormoni sessuali che alterano l’ambiente ambientale a cui sono esposte le cellule immunitarie. Coerentemente con ciò, il dimorfismo sessuale esiste in una serie di processi immunitari, inclusa la risposta di un individuo agli agenti patogeni e ai vaccini. Ad esempio, un approccio di immunologia sistemica su 534 individui sani ha dimostrato che il sesso e l’età, insieme alla stagione, influenzano la risposta infiammatoria ex vivo dei monociti a molteplici stimoli microbici.

Le femmine dimostrano anche tassi di infezione ridotti per una varietà di infezioni batteriche, virali e parassitarie, tra cui Helicobacter pylori, Mycobacterium tuberculosis, virus dell’epatite B e l’infezione da muffa Aspergillus fumigatus, mentre una recente analisi dei decessi correlati a COVID-19 tra 17 milioni di adulti ha dimostrato che essere la femmina era un forte fattore protettivo. Allo stesso modo, le donne mostrano una risposta immunitaria più forte ad alcuni vaccini, compresi quelli contro il virus dell’influenza trivalente e quelli contro il virus dell’epatite B.

Come agiscono gli ormoni sessuali sull’immunità

Estrogeni, progesterone e testosterone interagiscono con i recettori ormonali nucleari (ER-alfa e -beta), recettore del progesterone (PR-A e -B) e recettore degli androgeni (AR-alfa), in un’ampia varietà di tipi di cellule, comprese le cellule immunitarie. I recettori ormonali nucleari legati al ligando hanno un’elevata affinità per sequenze specifiche di DNA note come elementi di risposta ormonale (HRE) situate nei promotori dei geni bersaglio. Pertanto numerosi geni sono, almeno in parte, regolati dagli ormoni sessuali. Inoltre, gli ormoni sessuali possono anche influenzare l’espressione genica attraverso altri meccanismi, tra cui la segnalazione dei recettori accoppiati alle proteine G (es. il GPR30 per l’estradiolo) e la segnalazione rapida della membrana. In generale, bassi livelli (fisiologici) di estradiolo aumentano la capacità infiammatoria dei macrofagi e dei monociti, mentre livelli sovrafisiologici (es. a fine gravidanza) sopprimono la loro capacità infiammatoria.

Ciò si riflette anche nel prolungato cambiamento antinfiammatorio osservato nei macrofagi e nei monociti materni nella metà e nella fine della gravidanza.

È importante notare che i recettori degli ormoni sessuali possono anche funzionare attraverso una segnalazione indipendente dal ligando. L’ER ha due isoforme principali: il recettore alfa (codificato sul cromosoma 6) e il recettore beta (codificato sul cromosoma 14). ER-α e ER-β sono ampiamente espressi nelle cellule immunitarie umane, comprese le cellule del sistema immunitario innato. Le azioni del testosterone si verificano in gran parte attraverso la segnalazione del recettore degli androgeni (AR), con il suo derivato DHT che è un agonista più potente. L’AR-alfa è codificato sul cromosoma X ed è espresso in un numero di cellule immunitarie in modelli umani e murini, comprese le cellule del sistema immunitario innato. Numerosi studi sull’uomo e sui topi hanno dimostrato un effetto antinfiammatorio complessivo del testosterone, che può contribuire a attenuare la risposta immunitaria alle infezioni e alla vaccinazione nei maschi.

Le influenze degli ormoni sessuali sulle malattie autoimmuni

Esiste un notevole dimorfismo sessuale nell’incidenza di molte malattie autoimmuni. Le femmine mostrano una maggiore suscettibilità al lupus eritematoso sistemico (LES), alla sindrome di Sjogren, alla sclerodermia, alla miastenia grave, alla malattia di Graves, all’artrite reumatoide e alla sclerosi multipla. Si stima infatti che le donne rappresentino oltre il 78% di tutti i casi di malattie autoimmuni. Sebbene le malattie autoimmuni possano manifestarsi in qualsiasi fase della vita, molte malattie autoimmuni con preponderanza femminile insorgono più comunemente negli anni riproduttivi piuttosto che in quelli prepuberali.

Inoltre, la gravità di molte malattie autoimmuni cambia in sincronia con periodi di importanti cambiamenti endocrini, come la gravidanza e la menopausa. Coerentemente con ciò, numerosi studi sia sugli animali che sugli esseri umani hanno ora implicato direttamente gli ormoni sessuali nell’autoimmunità. La segnalazione degli estrogeni può avere un ruolo protettivo o dannoso nell’autoimmunità. In un modello murino di lupus, la carenza di ER-α ha comportato un miglioramento delle misure della malattia. È stato dimostrato che la segnalazione attraverso ER-β in un modello murino di tiroidite autoimmune ha un effetto aggravante della malattia.

Tuttavia, la segnalazione ER-α ha un benefico effetto antinfiammatorio in modelli murini di artrite e sclerosi multipla. Al contrario, il testosterone sembra avere un effetto protettivo contro le autoimmunità. Negli studi sui topi, il ruolo protettivo del testosterone nell’autoimmunità è stato dimostrato anche in modelli di lupus, diabete di tipo I e artrite. La carenza di testosterone o un ridotto rapporto androgeni/estrogeni è stata dimostrata in numerosi (ma non tutti) studi condotti su uomini con diagnosi di malattie autoimmuni di tipo femminile, tra cui l’artrite reumatoide, il lupus sistemico e la sclerosi multipla.

Il punto dei fatti principali

In un recente articolo di revisione pubblicato sulla rivista Nature Reviews Immunology, gli scienziati hanno constatato che la composizione delle cellule immunitarie mostra differenze basate sul sesso. Usando l’immuno-tipizzazione citometrica a flusso per osservare le differenze basate sul sesso nelle risposte immunitarie umorali, cellulari e innate, compresi gli aumenti di gruppi di cellule T CD4+ nelle femmine, che indicano una funzione timica più elevata. Le femmine hanno anche più plasmacellule, linfociti T regolatori (Treg), cellule T invarianti associate alla mucosa, cellule T CD8+ naïve e linfociti B CD19+ rispetto ai maschi.

Tuttavia, i maschi tendono ad avere più monociti CD16+ e CD14+, cellule natural killer (NK) e cellule mieloidi. Le differenze tra maschi e femmine in termini di immunità umorale includono un’elevata produzione di anticorpi immunoglobuline M (IgM) nelle femmine. I ceppi murini sono stati utilizzati anche per identificare altre differenze basate sul sesso, tra cui più cellule T e B nel sangue periferico nelle femmine e più cellule NK nella milza dei maschi. Tuttavia, gli ormoni sessuali non sono associati alla funzione effettrice o al numero di cellule NK.

Le cellule immunitarie sono influenzate dagli ormoni sessuali

L’espressione genica nei sottoinsiemi di cellule immunitarie differisce tra maschi e femmine, il che può essere influenzato dagli ormoni sessuali. Circa 1.875 trascritti, la maggior parte autosomici, mostrano differenze basate sul sesso, principalmente in un tipo di cellula immunitaria. Ad esempio, a seconda della concentrazione di cellule immunitarie o di ormoni esaminati, gli estrogeni possono avere funzioni antinfiammatorie o proinfiammatorie. Aumentano anche l’espressione del recettore endosomiale Toll-like 9 (TLR9), TLR7 e TLR3. Le funzioni immunitarie possono differire tra i sessi anche in termini di infezioni microbiche. Gli scienziati hanno scoperto che nei ratti femmina, i macrofagi peritoneali esprimono livelli più elevati di TLR e mostrano una maggiore fagocitosi ed eliminazione batterica.

Anche gli studi sulla sepsi condotti su modelli murini hanno dimostrato che i maschi si ammalavano di più; da essi sono stati recuperati più batteri vivi che dai topi femmine. I maschi potrebbero avere maggiori probabilità di subire uno shock endotossico rispetto alle femmine, il che potrebbe essere dovuto al fatto che i loro neutrofili hanno un’espressione TLR3 più elevata, che porta a una maggiore produzione di citochine infiammatorie. Tuttavia, si ritiene che gli androgeni svolgano un ruolo antinfiammatorio, quindi i meccanismi che aumentano l’espressione di TLR4 nei neutrofili umani non sono ben compresi. Un altro motivo per cui gli androgeni sono importanti è che regolano l’espressione timica di un fattore di trascrizione che supporta l’eliminazione delle cellule T autoreattive.

Riattivazione del cromosoma X e malattia autoimmune femminile

Durante lo sviluppo nelle femmine dei mammiferi, un cromosoma X rimane inattivo o silenziato a livello trascrizionale. Ciò può ridurre o addirittura eliminare l’arricchimento della modificazione eterocromatica, che porta a neoplasia mieloproliferativa, aumento della formazione di polipi o assenza di fenotipi percettivi nei modelli murini. Tuttavia, questi studi indicano che lo stress infiammatorio può riattivare il cromosoma X inattivo. I progenitori dei linfociti e altre cellule immunitarie mancano di caratteristiche epigenetiche sul cromosoma X inattivo, suggerendo che la sua cromatina è più eucromatica rispetto ai fibroblasti e può, in alcuni loci, riattivarsi in modo aberrante. Ciò potrebbe portare a una maggiore espressione dei geni infiammatori come risposta alle infezioni, il che sarebbe vantaggioso per le donne. Tuttavia, questo spiegherebbe anche perché le donne sono più suscettibili alle condizioni autoimmuni.

Differenze nelle risposte agli agenti patogeni e alla vaccinazione

Le differenze osservate in base al sesso nei tassi di infezione da agenti patogeni includono una maggiore suscettibilità a molte infezioni fungine, batteriche, virali e parassitarie per i maschi e a infezioni da vermi parassiti per le femmine. L’Ebola, il recente coronavirus SARS-CoV-2 e l’HIV umano hanno mostrato differenze basate sul sesso nella replicazione, nella coinfezione e nei tassi di trasmissione. I ricercatori ritengono che ciò potrebbe essere spiegato dalle risposte infiammatorie più elevate osservate nelle donne. Le femmine spesso mostrano una risposta anticorpale più elevata dopo la vaccinazione, ma hanno anche maggiori probabilità di manifestare reazioni avverse. Mostrano livelli più elevati di infiammazione in prossimità del sito di iniezione. Alcuni ricercatori hanno suggerito che le dosi di vaccini per le donne dovrebbero essere riconsiderate per ridurre la possibilità di reazioni avverse. Tuttavia, si sa poco su quali geni legati all’X potrebbero causare queste differenze.

Conclusioni

Nel complesso, i risultati della ricerca indicano che il sesso biologico è significativamente associato alla salute e alle risposte immunitarie. L’analisi sesso-specifica è necessaria in studi più immunologici per comprendere le basi molecolari e cellulari di queste differenze osservate tra maschi e femmine. Tali intuizioni sono fondamentali per progettare trattamenti efficaci specifici per sesso per ottenere risultati migliori.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Forsyth KS et al. Nature Rev Immunol. 2024 Feb 21; in press.

Miquel CH, Faz LB et al. J Autoimmun. 2023; 137:102992.

Forsyth KS, Anguera MC. Curr Opin Physiol. 2021; 19:62-72.

Williamson EJ, Walker AJ et al. Nature 2020; 584(7821):430. 

Miraghazadeh B, Cook MC. Front Immunol. 2018; 9:613.

Pelekanou V et al. J Leukocyte Biology 2016; 99(2):333. 

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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