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Il sistema glinfatico cerebrale: l’autostrada che mette in circolo i mediatori solubili dell’aura emicranica?

Si stima che una persona su 10 soffra di emicrania e in circa un quarto di questi casi il mal di testa è preceduto da un’aura, un disturbo sensoriale che può includere lampi di luce, punti ciechi, visione doppia, sensazioni di formicolio o intorpidimento degli arti. Questi sintomi compaiono tipicamente da cinque a 60 minuti prima del mal di testa. La causa dell’aura è un fenomeno chiamato depressione corticale diffusa, una depolarizzazione temporanea (CSD) dei neuroni e di altre cellule causata dalla diffusione di glutammato e potassio che si irradia come un’onda attraverso il cervello, riducendo i livelli di ossigeno e compromettendo il flusso sanguigno. Nella maggior parte dei casi, l’evento di depolarizzazione è localizzato nel centro di elaborazione visiva della corteccia cerebrale, da qui i sintomi visivi che preannunciano un imminente mal di testa. Mentre l’aura si forma nel cervello, l’organo stesso non è in grado di percepire il dolore.

Questi segnali devono invece essere trasmessi dal sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) al sistema nervoso periferico, la rete di comunicazione che trasmette informazioni tra il cervello con il resto del corpo e comprende i nervi sensoriali responsabili dell’invio di informazioni come tatto e dolore. Il processo di comunicazione tra il cervello e i nervi sensoriali periferici nell’emicrania è rimasto in gran parte un mistero. Una nuova ricerca condotta al Center for Translational Neuromedicine dell’Università di Rochester, MInnesota, descrive per la prima volta come un’ondata di disturbo diffusa e il flusso di fluido nel cervello innescano il mal di testa, descrivendo in dettaglio la connessione tra i sintomi neurologici associati all’aura e l’emicrania che ne consegue. Lo studio identifica anche nuove proteine ​​che potrebbero essere responsabili del mal di testa e potrebbero fungere da base per nuovi farmaci contro l’emicrania.

Ricercatori dell’Università di Rochester e dell’Università di Copenaghen sono pionieri nella comprensione del flusso dei fluidi nel cervello. Nel 2012, sono stati i primi a descrivere il sistema glinfatico, che utilizza il liquido cerebrospinale (CSF) per lavare via le proteine ​​tossiche nel cervello. In collaborazione con esperti di fluidodinamica, il team ha costruito modelli dettagliati di come il liquido cerebrospinale si muove nel cervello e del suo ruolo nel trasporto di proteine, neurotrasmettitori e altre sostanze chimiche. La teoria più accettata è che le terminazioni nervose che si trovano sulla superficie esterna delle membrane che racchiudono il cervello sono responsabili dei mal di testa che seguono un’aura. Il nuovo studio, condotto sui topi, descrive un percorso diverso e identifica le proteine, molte delle quali sono potenziali nuovi bersagli farmacologici, che potrebbero essere responsabili dell’attivazione dei nervi e della causa del dolore.

Man mano che l’onda di depolarizzazione si diffonde, i neuroni rilasciano una serie di proteineinfiammatorie e di altro tipo nel liquido cerebrospinale. In una serie di esperimenti sui topi, i ricercatori hanno mostrato come il liquido cerebrospinale trasporta queste proteine ​​al ganglio trigemino, un grande fascio di nervi che si trova alla base del cranio e fornisce informazioni sensoriali alla testa e al viso. Si presumeva che il ganglio trigemino, come il resto del sistema nervoso periferico, si trovasse al di fuori della barriera emato-encefalica (BEE), che controlla strettamente quali molecole entrano ed escono dal cervello. Tuttavia, i ricercatori hanno identificato una lacuna precedentemente sconosciuta nella barriera che permetteva al CSF di fluire direttamente nel ganglio trigeminale, esponendo i nervi sensoriali al cocktail di proteine. Analizzando le molecole, i ricercatori hanno identificato dodici proteine ​​chiamate ligandi che si legano ai recettori sui nervi sensoriali presenti nel ganglio trigeminale.

Le concentrazioni di molte di queste proteine ​​trovate nel liquido cerebrospinale sono più che raddoppiate a seguito di una depressione di diffusione corticale. Una delle proteine, il peptide CGRP, è già il bersaglio di una nuova classe di farmaci per il trattamento e la prevenzione dell’emicrania (es. eremumab). È noto che altre proteine ​​identificate svolgono un ruolo in altre condizioni di dolore, come il dolore neuropatico, e sono probabilmente importanti anche nell’emicrania. I ricercatori hanno anche osservato che il trasporto delle proteine ​​rilasciate in un lato del cervello raggiunge principalmente i nervi del ganglio trigemino sullo stesso lato, spiegando anche potenzialmente perché il dolore si verifica su un lato della testa durante la maggior parte delle emicranie. Questa scoperta apre la possibilità di sviluppare anche dei farmaci antagonisti per più di uno di questi mediatori proteici nel fluido cerebrospinale, in modo da poter neutralizzare più molecole responsabili dell’aura e del suo scatenarsi.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Rasmussen RH et al. Science 2024; 385(6704).

Ailani J et al. Neurology. 2022; 99(19):841-853.

Ernstsen C et al. Brain. 2022;145(7):2450-2460.

Rasmussen RH et al. J Vis Exp. 2022; 183:63723.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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