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Le subpopolazioni linfocitarie: un puzzle di eterogeneità che non sembra avere fine per definire le malattie

I linfociti T helper (Th) sono una specie di globuli bianchi che costituiscono gran parte del sistema immunitario. Riconoscono gli agenti patogeni e regolano la risposta immunitaria. Molte malattie immunomediate sono causate da anomalie dei linfociti T. Nelle malattie autoimmuni come la sclerosi multipla, essi attaccano erroneamente varie parti del corpo come se fossero agenti patogeni. Nel caso delle allergie, invece, essi T reagiscono in modo eccessivo alle sostanze innocue presenti nell’ambiente. Gli scienziati conoscono diverse cellule T comuni, ma studi recenti hanno dimostrato che esistono tipi rari e specializzati di cellule T e potrebbero essere correlati a malattie immunomediate. Scienziarti presso il RIKEN Center for Integrative Medical Sciences (IMS) e l’Università di Kyoto in Giappone, con IFOM ETS in Italia hanno scoperto diversi tipi rari di Th associati a disturbi immunitari come la sclerosi multipla, l’artrite reumatoide e anche l’asma.

Le scoperte sono state rese possibili da una tecnologia di recente sviluppo chiamata ReapTEC, che ha identificato potenziatori genetici in rari sottotipi di cellule T collegati a specifici disturbi immunitari. Il nuovo atlante dei linfociti T è disponibile al pubblico e dovrebbe aiutare nello sviluppo di nuove terapie farmacologiche per le malattie immuno-mediate. All’interno di tutte le cellule, compresi i linfociti T, ci sono regioni di DNA chiamate “potenziatori”. Questo DNA non codifica per le proteine. Codifica invece piccoli pezzi di RNA e migliora l’espressione di altri geni. Le variazioni nel DNA potenziatore delle cellule T portano quindi a differenze nell’espressione genetica e questo può influenzare il funzionamento delle cellule T. Alcuni potenziatori sono bidirezionali, il che significa che entrambi i filamenti del DNA vengono utilizzati come modelli per l’RNA potenziatore.

Gli scienziati hanno collaborato per sviluppare la nuova tecnologia ReapTEC e cercare connessioni tra potenziatori bidirezionali dei linfociti T e malattie immunitarie. Dopo aver analizzato circa un milione di cellule T umane, hanno trovato diversi gruppi di tipi di cellule T rari, che rappresentano meno del 5% del totale. L’applicazione di ReapTEC a queste cellule ha identificato quasi 63.000 potenziatori bidirezionali attivi. Per capire se qualcuno di questi potenziatori fosse correlato a malattie immunitarie, hanno applicato il metodo dell’associazione sull’intero genoma (GWAS), riportando numerose varianti genetiche correlate a varie malattie immunitarie, già note come polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs). Quando i ricercatori hanno combinato i dati GWAS con quelli ReapTEC, hanno scoperto che le varianti genetiche per le malattie immuno-mediate erano spesso localizzate all’interno del DNA potenziatore bidirezionale di questi linfociti T rari.

Al contrario, le varianti genetiche per le malattie neurologiche non hanno mostrato un modello simile, il che significa che i potenziatori bidirezionali in queste rare cellule T sono correlati specificamente alle malattie immunomediate. Andando ancora più in profondità, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che i singoli potenziatori in alcune cellule T rare sono correlati a specifiche malattie immunitarie. Complessivamente, tra i 63.000 potenziatori bidirezionali, sono stati in grado di identificarne 606 che includevano SNPs correlati a 18 malattie immunomediate.  Infine, i ricercatori sono riusciti a identificare alcuni dei geni che sono gli obiettivi di questi potenziatori legati alla malattia. Ad esempio, quando hanno attivato un potenziatore che conteneva una variante genetica correlata al morbo di Crohn, l’RNA potenziatore risultante ha innescato la sovraregolazione del gene per il recettore dell’interleuchina-7 (IL7R).

Non è l’unico caso quest’anno e nei due anni precedenti che gli scienziati si imbattono nell’identificazione di sottopopolazioni di linfociti. Ad esempio, a fine 2022 è stata identificata una sottopopolazione linfocitaria definita “non convenzionale” nel contesto ella malattia di Crohn. Tramite RNAseq a cellula singola, gli scienziati dell’Istituto di biologia molecolare clinica dell’Università di Kiel, hanno ulteriormente caratterizzato specifici clonotipi di linfociti T recanti catene alfa del recettore linfocitario (TCR) semi-invarianti, che erano significativamente arricchiti nel sangue dei pazienti con malattia di Crohn e particolarmente espansi nella popolazione di linfociti T CD8+. I dati hanno mostrato un fenotipo innato di queste cellule, con un’espressione genica paragonabile a cellule T non convenzionali come le cellule T invarianti associate alla mucosa e le cellule T natural killer (NKT).

Con l’ulteriore coinvolgimento delle cellule linfoidi innate (ILCs) che sembrano specificamente coinvolte nel contesto di particolari malattie immunologiche, sembra che l’evoluzione voglia darci a capire che è il “dettaglio biologico” all’interno dell’insieme che può fare la differenza fra salute e malattia.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

Oguchi A et al. Science. 2024; 385(6704):eadd8394.

Wang Y, Jia Y et al. Mol Immunol. 2024; 168:25-37.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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