Gli scienziati della Johns Hopkins Medicine affermano di aver scoperto come un gruppo di proteine legate al morbo di Parkinson e alla sclerosi laterale amiotrofica agisca come “guardiano” dei mitocondri, cellulari. I risultati, derivanti da esperimenti su topi geneticamente modificati, dovrebbero far progredire la comprensione dello sviluppo del morbo di Parkinson. La maggior parte degli esperti ritiene che il morbo di Parkinson sia il risultato di una combinazione di fattori genetici e ambientali. La nuova ricerca affonda le sue radici in precedenti sforzi per dimostrare come le cellule rispondono allo stress, comprese le pressioni esterne come bassi livelli di ossigeno e stress interni come uno squilibrio di nutrienti o energia.
Gli scienziati sanno da tempo che quando i mitocondri sono sottoposti a stress eccessivo o sono danneggiati irreparabilmente, smettono di fondersi, diventano più piccoli e si degradano, un processo chiamato mitofagia. Con i mitocondri danneggiati, le cellule non sono altrettanto attrezzate per produrre energia. Nel cervello, le cellule stressate possono causare neurodegenerazione e neuroinfiammazione. Di conseguenza, le cellule mettono in atto diversi metodi per proteggere i mitocondri e mantenerli delle dimensioni corrette. Ad esempio, le cellule possono riparare i mitocondri fondendoli insieme per preservare il loro materiale genomico e la produzione di energia. Tuttavia, se i mitocondri diventano troppo grandi, smettono di fondersi, impedendo la formazione di mitocondri giganti dannosi.
Secondo Miho Iijima, PhD, professore di biologia cellulare presso la Johns Hopkins University School of Medicine, un modo in cui le cellule rispondono ai problemi di controllo delle dimensioni dei mitocondri causati da stress o danni è attivando l’attività di diverse proteine. Due di queste proteine, Parkin e PINK1, si trovano attorno alla membrana mitocondriale e lavorano in coppia per consentire ai mitocondri di fondersi o degradarsi. Anomalie nei geni per Parkin e PINK1 sono associati al morbo di Parkinson. Un’altra proteina legata alla SLA, OMA1, impedisce la fusione dei mitocondri in caso di stress. Precedenti studi hanno dimostrato che normalmente la rimozione di uno qualsiasi dei geni che codificano per Parkin, PINK1 e OMA1 non causa anomalie nei topi o nei loro mitocondri.
Tuttavia, i ricercatori si sono chiesti cosa sarebbe successo alle cellule se due dei tre geni – Parkin, PINK1 e OMA1 – fossero stati eliminati in condizioni fisiologiche normali. Eliminando Parkim e OMA1 o PINK1 e OMA1, gli scienziati hanno scoperto che i topi con doppio knockout erano piccoli e presentavano problemi di movimento, oltre a mitocondri eccessivamente fusi e sovradimensionati nei neuroni, rispetto ai topi con versioni normali dei geni. Tuttavia, se un solo gene viene eliminato, gli altri geni continuano a regolare la fusione mitocondriale e i topi non mostrano anomalie mitocondriali. Pertanto, sembra che Parkin e OMA1 mantengano un duplice meccanismo di regolazione sulla fusione mitocondriale a livello delle due membrane, anche in assenza di stress estrinseco.
Gli scienziati della Johns Hopkins Medicine ipotizzano che la fusione mitocondriale sia “a doppio blocco”. Poiché i mitocondri hanno due membrane, la disattivazione di uno solo dei geni può disabilitare una membrana, ma non entrambe, e i mitocondri possono comunque fondersi e rimanere relativamente sani. In totale, il team di ricerca ha geneticamente modificato topi con 18 varianti di combinazioni normali e knockout dei tre geni, così come di altri geni, per corroborare questa conclusione. Gli scienziati hanno anche misurato il prodotto principale dei mitocondri: l’energia sotto forma di ATP. In tutti i topi studiati, non hanno riscontrato differenze significative nei livelli di ATP nei campioni di cellule cerebrali.
Per chiarire questa scoperta, gli scienziati hanno esaminato più attentamente la risposta del sistema immunitario in relazione alle cellule cerebrali. Hanno scoperto che quando i mitocondri diventavano troppo grandi, il loro DNA mitocondriale fuoriusciva nel citosol, innescando la produzione di interferoni, citochine che innescano una risposta infiammatoria. Il team di ricerca intende far progredire il proprio lavoro studiando più precisamente come il DNA mitocondriale fuoriesce dall’organello quando diventa troppo grande. Vogliono anche identificare quali tipi di cellule rispondono al rilascio di DNA mitocondriale neuronale per indurre risposte immunitarie innate, con l’obiettivo di scoprire nuove informazioni sullo sviluppo del morbo di Parkinson e possibilmente nuovi bersagli terapeutici.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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