Negli ultimi anni l’asse estrogenico del carcinoma mammario ha vissuto un ritorno di centralità, ma con un cambio di paradigma: ai vecchi modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) – che hanno segnato la storia clinica con tamoxifene e, in postmenopausa, toremifene/raloxifene – si sono affiancati i degradatori selettivi del recettore estrogenico ER-alfa (SERD), prima in formulazione iniettabile e ora soprattutto orali. Sul fronte regolatorio “più recente”, il nome chiave è elacestrant: la FDA lo ha approvato il 27 gennaio 2023 per i tumori ER-positivi/HER2-negativi con mutazione di ESR1 in fase avanzata o metastatica già esposti a terapia endocrina (spesso con CDK4/6-inibitore) [indicazione basata su EMERALD]; la scheda tecnica riporta posologia orale quotidiana con cibo.
In Europa, l’EMA ha concesso l’autorizzazione centralizzata (Orserdu) il 15 settembre 2023, rendendolo il primo trattamento specificamente indicato per le neoplasie con mutazione di ESR1; la Commissione Europea ha formalizzato l’approvazione pochi giorni dopo. In Italia, la tappa decisiva è stata l’ammissione alla rimborsabilità AIFA, deliberata l’11 aprile 2025: da quel momento elacestrant è effettivamente prescrivibile a carico del SSN per donne in postmenopausa e uomini con malattia localmente avanzata o metastatica secondo quanto previsto dall’etichetta europea. Questo passaggio ha un risvolto clinico concreto, perché le mutazioni di ESR1 – recettore ER-alfa, tipico meccanismo di resistenza dopo l’esposizione ad aromatasi-inibitori – rappresentano una quota non trascurabile dei casi e correlano a fallimento della terapia endocrina standard.
Proprio qui l’attività di un SERD orale come elacestrant diventa rilevante, con un beneficio di PFS dimostrato rispetto alla terapia di confronto in EMERALD e un effetto particolarmente marcato nei tumori ESR1-mutati. Parallelamente prosegue la corsa dei nuovi SERD: il capofila è camizestrant, che non è ancora approvato ma ha prodotto nel 2025 i primi dati di fase III destinati a cambiare pratica. Lo studio SERENA-6 ha adottato un approccio “early switch” guidato dal sangue (liquid biopsy): al primo emergere della mutazione ESR1, le pazienti sono passate da un AI a camizestrant mantenendo il CDK4/6-inibitore. Il risultato – una riduzione del 56% del rischio di progressione o morte e una mediana di PFS di 16 vs 9,2 mesi – è stato presentato all’ASCO con grande attenzione mediatica; al momento, però, non c’è un via libera di EMA/FDA/AIFA.
Altri orali della stessa classe hanno avuto percorsi meno lineari: giredestrant ha mancato endpoint in fase II in malattia avanzata, mentre il programma di imlunestrant ha mostrato segnali positivi in sottogruppi con ESR1 mutata, ma resta in evoluzione e, allo stato attuale, non ha portato ad approvazioni. E i SERM “nuovi”? Il grosso delle novità cliniche recenti non arriva dai modulatori, bensì dai degradatori. Il perimetro dei SERM approvati per trattamento resta sostanzialmente invariato: tamoxifen (storico cardine adiuvante e nella malattia avanzata), toremifene (Fareston) in postmenopausa per malattia metastatica, e raloxifene che in Europa mantiene indicazione principalmente ossea e – per la prevenzione – ha dati di riduzione del rischio di carcinoma mammario ER-positivo (indicazione riconosciuta dalla FDA nei contesti di prevenzione), ma non un ruolo nel trattamento del carcinoma avanzato.
Non si registrano nuove autorizzazioni EMA/FDA/AIFA di SERM “di ultima generazione” per la terapia del carcinoma mammario. Vale però la pena citare lasofoxifene, SERM “rinato” nell’era genomica: nei trial ELAINE ha mostrato attività antitumorale in donne con mutazione ESR1 resistente alla terapia endocrina (segnali di beneficio anche biomolecolari rispetto a fulvestrant), e sono in corso programmi ulteriori. Tuttavia, al 17 settembre 2025, non risulta un’approvazione regolatoria per uso nel carcinoma mammario. Se allarghiamo lo sguardo oltre gli orali, bisogna ricordare che il “SERD originario” è fulvestrant (iniettabile): resta un riferimento regolatorio consolidato (FDA dal 2002; successive estensioni d’uso e combinazioni), ma non rappresenta la novità. Il suo ruolo, tuttavia, è utile come comparatore storico per comprendere la portata degli avanzamenti con i SERD orali.
In sintesi: nel biennio 2023–2025 la novità sostanziale è l’ingresso di elacestrant (FDA, EMA e rimborsabilità AIFA) per tumori ER+/HER2− con mutazione ESR1 in fase avanzata, mentre all’orizzonte si profila camizestrant con risultati di fase III che hanno già acceso il dibattito sullo “switch precoce” guidato da ctDNA; i SERM tradizionali restano pilastri storici senza nuove autorizzazioni recenti in oncologia mammaria, e i “nuovi SERM” come lasofoxifene sono ancora in fase clinica, pur con segnali promettenti in sottogruppi genomici selezionati.
Bibliografia essenziale
AIFA. “Il CdA AIFA approva la rimborsabilità di 2 farmaci” (Orserdu). 11 aprile 2025; comunicato PDF.
Bidard F-C et al. “First-Line Camizestrant for Emerging ESR1-Mutated Advanced Breast Cancer (SERENA-6).” N Engl J Med, 2025
Bardia A et al. “Elacestrant in ER+, HER2− metastatic breast cancer with ESR1 mutation: analisi dal trial EMERALD.” 2024; open access su PMC.
FDA. “FDA approves elacestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer.” 27 gennaio 2023.
EMA. Orserdu (elacestrant) – EPAR; autorizzazione UE del 15 settembre 2023; comunicato Menarini sull’approvazione della Commissione Europea.
Label FDA di ORSERDU (elacestrant), NDA 217639.
Goetz MP, et al. “Lasofoxifene vs fulvestrant per ER+/HER2− mBC con mutazione ESR1 (ELAINE-1).” Ann Oncol, 2023.
AstraZeneca. “Faslodex (fulvestrant) – storia approvativa FDA / label.”
