Le benzodiazepine sono tra i farmaci più usati in assoluto per gestire situazioni come l’insonnia, l’ansia, l’agitazione nervosa e situazioni affini. Ne esistono decine ma ognuna di loro non è sovrapponibile come effetti e impieghi d’uso: ad esempio, l’alprazolam è quello più utilizzato per l’ansia, il delorazepam per favorire il sonno, mentre il bromazepam serve per le crisi nervose con componente isterica. La loro azione si esercita attraverso il legame con il recettore del GABA, il neurotrasmettitore che controlla negativamente l’eccitabilità neuronale.
Ma esistono altre proteine o altri recettori cellulari che possono legare le benzodiazepine e spiegare anche i loro effetti collaterali? Ebbene sì, oltre al sito benzodiazepinico “centrale” sul recettore GABA-A, esiste una letteratura solida su bersagli proteici alternativi e su effetti cellulari/intracellulari non riducibili alla sola modulazione sinaptica GABAergica. Di seguito i principali, con il grado di evidenza e (soprattutto) con una nota sulla plausibile rilevanza alle concentrazioni terapeutiche.
1) TSPO (Translocator Protein 18 kDa)
Chiamato originariamente “recettore periferico delle benzodiazepine” (PBR), è l’alternativa più “canonica” e meglio caratterizzata: una proteina di membrana mitocondriale esterna, identificata storicamente proprio come sito di legame alternativo per diazepam distinto dal recettore GABA-A. La sua localizzazione prevalente è sulla membrana mitocondriale esterna e l’espressione in molti tessuti e nel SNC (microglia/astrociti tra le popolazioni più discusse in neuroinfiammazione).
Le funzioni attribuite a TSPO includono (con vari gradi di consenso) aspetti di omeostasi mitocondriale, steroidogenesi/neurosteroidogenesi, risposta immunitaria, apoptosi e metabolismo dei ROS. La parte su trasporto del colesterolo e steroidogenesi è stata anche oggetto di discussione critica (non tutto è univoco), ma il fatto che TSPO sia un bersaglio distinto e farmacologicamente sfruttabile è ben stabilito. Il TSPO è diventato un biomarker PET molto usato per “neuroinfiammazione / attivazione gliale” (pur con limiti interpretativi).
2) Trasportatori dei nucleosidi (adenosina)
Un filone meno noto ma storico mostra che alcune benzodiazepine possono inibire il trasporto dell’adenosina (sistemi di uptake/trasportatori dei nucleosidi) in preparati periferici (eritrociti, tessuto cardiaco), con potenza generalmente inferiore a inibitori classici tipo dipiridamolo. Se si aumenta l’adenosina extracellulare (riducendone l’uptake), si modula secondariamente la segnalazione su recettori adenosinergici (A1/A2A ecc.) con impatto su cAMP, canali ionici, rilascio di neurotrasmettitori.
Esistono anche lavori che discutono interazioni tra benzodiazepine e misure di binding adenosinergico in vivo, interpretate come possibili effetti su uptake o occupancy. Questi effetti sono spesso osservati a concentrazioni micromolari e in sistemi sperimentali: la traslazione diretta alla clinica può essere limitata. Quindi è poco probabile che tali effetti si verifichino frequentemente in vivo: è possibile perciò che avvengano nei casi di avvelenamento volontario (overdose).
3) Canali del calcio voltaggio-dipendenti
Alcuni studi elettrofisiologici classici mostrano che diazepam (e anche ligandi PBR/TSPO come Ro5-4864 e PK11195 in alcuni modelli) può inibire correnti di canali del Ca²⁺ e ridurre aumenti di Ca²⁺ intracellulare evocati da depolarizzazione. Qui la connessione con “vie intracellulari” è diretta: alterare Ca²⁺ citosolico impatta su protein-chinasi (CAMK-II, PKC), trascrizione genica, rilascio vescicolare, metabolismo mitocondriale. Molti di questi effetti compaiono a dosi/concentrazioni superiori a quelle necessarie per la modulazione GABA_A, quindi possono essere più pertinenti in contesti particolari (alte esposizioni, vulnerabilità cellulari, tessuti specifici) che nell’uso standard.
4) Effetti intracellulari “non banali” anche quando il bersaglio resta GABA-A (per completezza)
Pur non essendo “bersagli alternativi”, vale la pena notare che l’esposizione prolungata a benzodiazepine può indurre adattamenti cellulari complessi: rimodellamento sinaptico/inibitorio, trafficking di recettori e cambiamenti di stabilità delle sinapsi GABAergiche. Questo è un livello di biologia cellulare che va oltre il “potenziamento acuto” del canale del cloro.
Riassunto
In conclusione gli effetti maggiori delle benzodiazepine, sia fisiologici che collaterali, dipendono maggiormente dall’eccessivo loro legame ai recettori GABA-A sia a livello del sistema nervoso centrale, periferico ed altri organi (es. fegato, pancreas, ecc.), dove i recettori per il GABA sono espressi parimenti.
La comparsa di effetti neurologici gravi come dissociazioni del pensiero e difficoltà motorie possono attribuirsi al disturbo che l’eccesso di benzodiazepine può avere sul sistema dopaminergico, che dialoga con il sistema GABAergico per controllare fenomeni come motivazione, apprendimento, umore, attenzione, memoria e sonno.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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