Interazioni cervello-steroidi
Gli steroidi sessuali esercitano influenze vitali a livello organizzativo e attivazionale all’interno del sistema nervoso. Gli effetti organizzativi comportano la differenziazione permanente dei circuiti neurali responsabili del dimorfismo sessuale (mascolinizzazione o femminilizzazione) durante i periodi critici dello sviluppo cerebrale. D’altra parte, gli effetti attivazionali degli ormoni sessuali nel cervello maturo sono in gran parte reversibili, essenziali per la regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e per stabilire modelli di comportamento sessuale, aggressivo, cognitivo e autonomo appropriati al genere.
In entrambi i sessi, i neuroni che legano gli estrogeni sono concentrati nell’area preottica, nell’ipotalamo basale mediale, nell’amigdala mediale e intorno ai ventricoli. I neuroni che legano gli estrogeni risiedono anche, in misura minore, nel proencefalo basale, nell’ippocampo, in diversi nuclei talamici, nelle regioni sensoriali del tronco encefalico e del midollo spinale. Nei neuroni, gli steroidi sessuali e i loro metaboliti regolano la biosintesi di enzimi e proteine strutturali coinvolti nella neurotrasmissione, nella funzione della membrana cellulare, nel metabolismo energetico e nella sensibilità ormonale.
A livello molecolare, progestinici, estrogeni e androgeni interagiscono con specifiche proteine recettoriali presenti nel citoplasma o nel nucleo delle cellule bersaglio. Questi complessi steroide-recettore possono attivare o reprimere la trascrizione di vari geni a seconda dello stimolo a monte e le proteine accessorie disponibili. Oltre ad alterare i profili di trascrizione genica, gli steroidi sessuali possono influenzare le funzioni neurali attraverso la regolazione epigenetica dello stato di metilazione del DNA cellulare. Ad esempio, gli estrogeni influenzano la metilazione del DNA e riducono la metilazione del promotore del fattore neurotrofico BDNF, fondamentale per la plasticità sinaptica.
Il testosterone influenza l’acetilazione e la metilazione degli istoni attraverso l’intervento delle istone acetiltransferasi (HATs) e istone deacetilasi (HDACs), che possono influenzare a segnalazione dopaminergica nella malattia di Parkinson. Le modificazioni epigenetiche del recettore del progesterone possono influenzare la storia naturale del cancro al seno e dell’endometriosi e le relative complicanze neurologiche. Gli ormoni sessuali possono anche modulare le scariche neuronali attraverso meccanismi rapidi (non genomici) dipendenti da recettori di superficie accoppiati a proteine G che, a loro volta regolano protein-chinasi a valle e canali ionici di membrana.
Un percorso significativo che media quest’ultimo coinvolge la sintesi centrale di neurosteroidi a partire da precursori ormonali secreti da ovaie, testicoli e ghiandole surrenali. I neurosteroidi modulano in modo acuto l’attivazione neuronale alterando la conduttanza del cloro mediata dal recettore GABA-A, potenziando o attenuando la segnalazione inibitoria. Modulatori positivi come allopregnanolone, allotetraidro-desossi-corticosterone e androstanediolo aumentano la trasmissione GABAergica, riducendo così l’eccitabilità, il che può migliorare l’epilessia e i disturbi dell’umore. I neurosteroidi solfatati come DHEAS e pregnanolone solfato, al contrario, aumentano l’eccitabilità neuronale.
Emicrania
L’emicrania, il tipo più comune di cefalea vascolare, è circa tre volte più frequente nelle donne adulte rispetto agli uomini e può essere sovrarappresentata nelle persone con endometriosi e sindrome dell’ovaio policistico. A seconda del rigore dei criteri diagnostici applicati, dal 18 al 60% delle donne che soffrono di emicrania sperimenta un peggioramento del mal di testa in prossimità delle mestruazioni (emicrania catameniale). L’intensità o la frequenza degli attacchi di emicrania spesso diminuisce durante la gravidanza, soprattutto tra le donne con emicrania correlata al ciclo mestruale. Tuttavia, molte donne che riscontrano sollievo durante la gravidanza segnalano una ricaduta dei sintomi durante o subito dopo il parto. In alcuni casi, l’allattamento al seno può aiutare a prevenire la recidiva dell’emicrania.
L’emicrania può anche insorgere o intensificarsi durante la gravidanza o la fase perimenopausale. Si ritiene che la riduzione dell’estradiolo plasmatico (ma non del progesterone) durante la fase luteale tardiva svolga un ruolo importante nell’insorgenza dell’emicrania catameniale. In gravidanza, la mancanza di sospensione ciclica degli estrogeni può contribuire a ridurre l’attività dell’emicrania. Gli estrogeni possono influenzare l’emicrania agendo direttamente sulla muscolatura liscia vascolare o modulando l’attività delle sostanze vasoattive a livello delle giunzioni neurovascolari. Le fluttuazioni perimestruali degli estrogeni possono influenzare il metabolismo centrale della serotonina, delle prostaglandine e/o degli oppioidi, il che potrebbe stimolare meccanismi vasoregolatori nell’ipotalamo o nel tronco encefalico, portando a cambiamenti sintomatici nel tono cerebrovascolare.
La prolattina, che mostra effetti pronocicettivi, e l’ossitocina, che ha proprietà antinocicettive, sono state recentemente implicate nell’espressione dell’emicrania e potrebbero contribuire alle differenze sesso-dipendenti nella prevalenza di questo disturbo. La prolattina sensibilizza direttamente i neuroni sensoriali e aumenta il rilascio del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), un neuromodulatore che promuove l’emicrania nei pazienti predisposti e che attualmente rappresenta un importante bersaglio terapeutico. Inoltre, la minore prevalenza di emicrania negli uomini adolescenti e adulti rispetto alle donne di età simile potrebbe, in parte, essere androgeno-dipendente, alla luce degli effetti antinocicettivi del testosterone sulla neurotrasmissione sensoriale, sul rilascio di CGRP, sulla neuroinfiammazione e sul tono cerebrovascolare.
Le donne che assumono contraccettivi orali possono manifestare cefalee vascolari di nuova insorgenza o un’esacerbazione di emicrania preesistente. Questi attacchi si verificano in genere durante i cicli iniziali, soprattutto nei giorni di placebo, quando i livelli di estrogeni diminuiscono, e generalmente si attenuano una volta interrotta l’assunzione del contraccettivo. Le persone che soffrono di emicrania e che sviluppano aure focali durante l’assunzione di contraccettivi orali possono essere esposte a un rischio maggiore di infarto nelle aree cerebrali colpite. L’emicrania perimestruale è spesso gestibile con approcci dietetici, psicologici e farmacologici comunemente utilizzati per il trattamento dell’emicrania in generale.
Il sumatriptan e altri agonisti del recettore 5-HT1D della serotonina sono efficaci sia per l’emicrania non catameniale che per quella mestruale. Nei casi gravi e refrattari di emicrania catameniale, la terapia della fase luteale tardiva con inibitori delle prostaglandine (FANS) e/o diuretici blandi può fornire sollievo. I contraccettivi orali possono aggravare l’emicrania e probabilmente è meglio evitarli in questo contesto. Alcune donne hanno segnalato un significativo sollievo dai sintomi dell’emicrania mestruale in seguito al trattamento con il derivato del testosterone, il danazolo, o con l’agonista della dopamina, la bromocriptina. Per evitare rischi di teratogenesi, i metodi non farmacologici (come l’allenamento al rilassamento e il biofeedback) dovrebbero essere considerati prioritari nella gestione dell’emicrania durante la gravidanza.
Epilessia
Il decorso dell’epilessia e la sua gestione possono essere significativamente influenzati da varie fasi del ciclo riproduttivo e dall’esposizione ai contraccettivi ormonali. Alcuni disturbi convulsivi possono peggiorare in fase premestruale (epilessia catameniale), durante l’ovulazione o durante la gravidanza. Un ampio studio ha rilevato che l’irregolarità mestruale tra i 18 e i 22 anni era associata a un rischio maggiore di epilessia. Sebbene il ciclo mestruale e i contraccettivi orali sembrino abbiano effetti clinici limitati sulla farmacocinetica degli anticonvulsivanti, i livelli plasmatici gestazionali di fenobarbital, fenitoina e acido valproico possono diminuire del 30-40% rispetto ai livelli pre-gravidanza, con diminuzioni minori osservate per la carbamazepina. I livelli di primidone rimangono generalmente stabili, sebbene la concentrazione del suo metabolita, il fenobarbital, possa essere ridotta durante la gravidanza.
I disturbi convulsivi e i relativi trattamenti possono interferire con le normali funzioni riproduttive. Condizioni come l’ipogonadismo ipogonadotropo, la sindrome dell’ovaio policistico e l’iposessualità possono derivare da scariche limbiche anomale in pazienti con epilessia del lobo temporale. Curiosamente, le crisi epilettiche del lobo temporale sinistro hanno maggiori probabilità di raggrupparsi all’inizio delle mestruazioni, mentre le crisi epilettiche del lobo temporale destro tendono a verificarsi in modo più casuale durante il ciclo mestruale. Estrogeni e progestinici mostrano effetti opposti sull’attività epilettica, con gli estrogeni che hanno proprietà epilettogene e i progestinici anticonvulsivante. Gli estrogeni e alcuni neurosteroidi solfatati potenziano la neurotrasmissione glutammatergica riducendo al contempo l’attività GABAergica, promuovendo così l’epilettogenesi, mentre il progesterone, pregnano e androstano contrastano questi effetti.
L’attività convulsiva perimestruale può essere innescata da un aumento del rapporto estrogeni/progesterone durante la fase luteale tardiva. Analogamente, l’aumento del rapporto estrogeni/progesterone tipico della sindrome dell’ovaio policistico può in parte spiegare la frequente associazione di questa condizione di infertilità con l’epilessia del lobo temporale. I contraccettivi estro-progestinici non sembrano peggiorare significativamente il controllo delle crisi nelle donne con epilessia e l’impatto della terapia ormonale sostitutiva sul controllo delle crisi nelle donne epilettiche in postmenopausa è minimo. Nell’epilessia gestazionale, fattori come livelli insufficienti di anticonvulsivanti, privazione del sonno e stress sono spesso determinanti più critici dell’attività convulsiva rispetto ai fattori scatenanti ormonali diretti. La ridotta aderenza alla terapia farmacologica, la minore biodisponibilità, l’aumento del volume di distribuzione e la maggiore clearance metabolica contribuiscono a ridurre i livelli di anticonvulsivanti durante la gravidanza.
Le strategie di gestione dell’epilessia catameniale includono: (1) aumenti premestruali o periovulatori delle dosi di anticonvulsivanti o l’aggiunta di un antiepilettico aggiuntivo, come il clobazam; (2) uso ciclico di un diuretico leggero, come l’acetazolamide, che ha modeste proprietà anticonvulsivanti; e (3) integrazione di progesterone. Studi clinici di fase iniziale hanno valutato le proprietà antiepilettiche del ganaxolone, un analogo dell’allo-pregnanolone, che agisce come modulatore allosterico positivo dei recettori GABA-A. Il ganaxolone ha mostrato risultati promettenti in modelli animali e, in studi randomizzati controllati con placebo, ha ridotto l’attività convulsiva negli adulti con crisi parziali farmacoresistenti. Il farmaco è risultato generalmente sicuro e ben tollerato, con vertigini e affaticamento come effetti collaterali più comunemente segnalati. Il ganaxolone è privo di attività ormonale, escludendo quindi i potenziali rischi associati alla terapia progestinica.
Ictus cerebrale
L’uso di contraccettivi orali è stato identificato come un fattore di rischio significativo per infarto cerebrale tromboembolico, trombosi venosa cerebrale ed emorragia subaracnoidea. Fattori di rischio come età superiore ai 35 anni, ipertensione, fumo ed emicrania aumentano ulteriormente il rischio di ictus nelle persone che assumono contraccettivi orali. Il recente calo dei tassi di malattia tromboembolica tra le utilizzatrici di contraccettivi orali è probabilmente dovuto a dosi ridotte di estrogeni nelle formulazioni moderne (ad esempio, 25-35 μg rispetto ai precedenti preparati da 50-75 μg). I contraccettivi orali a bassissimo dosaggio (<25 μg di etinilestradiolo) potrebbero non aumentare il rischio di ictus nelle persone normotese e non fumatrici. Esistono, tuttavia, prove contrastanti sulla TOS e sui suoi effetti sull’incidenza di ictus, con alcuni studi che mostrano un rischio neutro, aumentato o ridotto.
In particolare, ampi studi randomizzati hanno dimostrato che la terapia ormonale sostitutiva (TOS) con 17β-estradiolo o estrogeni equini coniugati, con o senza medrossiprogesterone acetato, può peggiorare gli esiti nelle donne predisposte a ictus o coronaropatia. Al contrario, la TOS con estrogeni transdermici a basso dosaggio, da soli o in combinazione con progesterone micronizzato, può essere utile nel ridurre al minimo il rischio di ictus ischemico. La fisiopatologia dell’ictus correlato agli steroidi sessuali, in particolare l’impatto multiforme degli ormoni gonadici sui profili lipidici circolanti, sui fattori della coagulazione, sulla funzionalità piastrinica e sull’aterogenesi, è stata esaminata altrove. Clinicamente, gli ictus ischemici correlati all’uso di contraccettivi orali sono localizzati sia al sistema carotideo (principalmente l’arteria cerebrale media) che a quello vertebro-basilare.
Gli ormoni gonadici esogeni devono essere immediatamente interrotti e potrebbero non essere adatti per un uso futuro nelle giovani donne che presentano una sindrome da ictus. La gestione dell’ictus ischemico correlato all’esposizione ormonale deve seguire protocolli generali, tra cui la farmacoterapia standard (agenti antiaggreganti piastrinici, anticoagulanti, fibrinolitici), la neuroradiologia interventistica e la riabilitazione. L’implementazione precoce della trombolisi endovenosa (attivatori tissutali del plasminogeno) può essere utile sia negli uomini che nelle donne con ictus ischemico acuto, sebbene la ricanalizzazione (riperfusione) tenda a essere più efficace nelle donne. Le ex e attuali utilizzatrici di contraccettivi orali a dosaggio moderato-alto presentano un rischio stimato di emorragia subaracnoidea quattro volte maggiore rispetto alla popolazione generale.
Tuttavia, l’odds ratio per l’ictus emorragico nelle attuali utilizzatrici di contraccettivi estrogenici a basso dosaggio (da 20 a 35 μg) è trascurabile rispetto alle ex utilizzatrici o alle non utilizzatrici. Analogamente all’ictus ischemico, fattori come il fumo di sigaretta ed età >35 anni aumentano significativamente l’incidenza di emorragia subaracnoidea nelle utilizzatrici di contraccettivi orali. Sono state documentate anche differenze di genere nell’emorragia intracerebrale dovuta ad arteriopatia ipertensiva, angiopatia amiloide, malformazioni vascolari e malattia di Moyamoya. In rari casi di emorragia subaracnoidea periodica dovuta a endometriosi del canale spinale, il trattamento può includere progestinici, agonisti/antagonisti del GnRH, ovariectomia ed eventualmente inibitori del recettore del VEGF O fattore di crescita endoteliale vascolare (ad es. sunitinib).
Malattia di Parkinson (PAD)
Il Parkinson idiopatico è un disturbo del movimento caratterizzato dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra, che si verifica circa due volte più frequentemente negli uomini rispetto alle donne. È interessante notare che non è stata osservata una predominanza femminile nella malattia di Parkinson associata a LRRK2, la forma monogenica più comune della malattia. Uno studio su larga scala che ha confrontato uomini e donne naïve ai farmaci con PAD idiopatico in fase iniziale, appaiati per compromissione motoria, ha rilevato notevoli differenze di genere nei sintomi non motori: gli uomini hanno mostrato deficit più pronunciati nell’olfatto e in specifiche aree cognitive (cognizione globale, memoria e capacità visuospaziali), mentre le donne hanno mostrato livelli più elevati di ansia di tratto.
Rapporti aneddotici iniziali hanno indicato che l’esposizione a estrogeni esogeni può peggiorare sia il parkinsonismo idiopatico che quello indotto da neurolettici. Tuttavia, studi su donne in premenopausa con PAD idiopatico hanno rivelato un peggioramento perimestruale dei sintomi motori con la diminuzione dei livelli di estrogeni. Gli effetti della TOS in postmenopausa nelle donne con MP sono contrastanti, con studi che suggeriscono che la TOS possa essere benefica, dannosa o irrilevante. La menopausa precoce, naturale o chirurgica, è stata identificata come un possibile fattore di rischio per la PAD, che può essere mitigata dalla terapia sostitutiva con estrogeni in postmenopausa. Tuttavia, un ampio studio prospettico non ha trovato prove che gli estrogeni riducano il rischio di sviluppare la malattia di Parkinson.
Inoltre, uno studio caso-controllo ha identificato la contraccezione steroidea come un potenziale fattore di suscettibilità al Parkinson. Sono state riconosciute differenze di genere nelle risposte al trattamento e potrebbero essere guidate, almeno in parte, da fattori ormonali. Gli uomini tendono a rispondere meglio al controllo dei sintomi motori con agenti dopaminergici rispetto alle donne; queste ultime possono essere più inclini alle discinesie (movimenti involontari) indotte dalla levo-DOPA e hanno maggiori probabilità di manifestare effetti avversi correlati all’umore. Di potenziale interesse terapeutico, i livelli plasmatici e di allopregnanolone nel liquido cerebrospinale sono segnalati come bassi nel Parkinson idiopatico. È stato dimostrato che questo neurosteroide stimola la neurogenesi nella substantia nigra, modula il rilascio di dopamina e migliora il controllo motorio nei modelli animali della malattia.
Sclerosi multipla
La sclerosi multipla (SM) è una malattia demielinizzante immunomediata del sistema nervoso centrale, diagnosticata più comunemente negli uomini e nelle donne durante l’età riproduttiva. Un’età puberale precoce può essere un fattore predisponente per la SM nelle ragazze, ma non nei ragazzi. Sebbene l’uso di contraccettivi orali non sembri influire sul rischio di sviluppare la SM, può ritardarne l’insorgenza. Contrariamente a precedenti ipotesi mediche, l’effetto complessivo della gravidanza sulla morbilità correlata alla SM è minimo. Sebbene i sintomi della SM possano peggiorare nei primi 3 mesi dopo il parto, questo è spesso compensato da un miglioramento dell’attività della malattia durante il terzo trimestre.
La riduzione del carico di malattia durante il terzo trimestre nella SM (e in altre condizioni immunomediate) è probabilmente dovuta a uno stato di relativa immunosoppressione materna, che aiuta a prevenire il rigetto del feto semiallogenico. Una serie di fattori steroidei e proteici circolanti è stata implicata nell’immunosoppressione correlata alla gravidanza, tra cui α-fetoproteina, cortisolo, estradiolo, gonadotropina corionica umana (hCG), lattogeno placentare umano, interleuchina-10, glicoproteina associata alla gravidanza, progesterone, 1,25-diidrossivitamina D₃ e allopregnanolone. Gli attacchi di SM durante la gravidanza possono essere gestiti con steroidi per via endovenosa.
Risultati preliminari suggeriscono che l’estriolo orale può essere benefico per le donne con SM e il testosterone transdermico può offrire benefici per gli uomini affetti da questa condizione. Una recente revisione della letteratura ha concluso che l’estriolo può avere modesti effetti antinfiammatori e potenzialmente neuroprotettivi quando somministrato in aggiunta ai farmaci immunomodulatori di prima linea nelle pazienti di sesso femminile con questa malattia. Le donne, soprattutto durante l’età riproduttiva, tendono a mostrare risposte più robuste rispetto agli uomini ai trattamenti di prima linea modificatori della malattia come l’interferone beta e il glatiramer acetato.
Tuttavia, le donne possono manifestare effetti indesiderati più pronunciati (aumento degli enzimi epatici, linfopenia) di fingolimod e dimetilfumarato e possono essere a maggior rischio rispetto agli uomini di reazioni correlate all’infusione e complicanze autoimmuni derivanti dall’esposizione ad anticorpi monoclonali (natalizumab, ocrelizumab). I farmaci immunomodulatori comunemente utilizzati per la gestione della SM non sembrano ridurre l’efficacia della contraccezione ormonale. Meno noto è il potenziale impatto di natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab e altri biologici anti-SM sul metabolismo degli steroidi sessuali.
Disturbi del sonno
Nelle donne, l’architettura del sonno è influenzata dalla pubertà, dalle mestruazioni, dalla gravidanza e dalla menopausa. I disturbi legati al sonno sono generalmente più comuni nelle donne che negli uomini. Le differenze di genere nei modelli di sonno emergono dopo la pubertà e possono aumentare la suscettibilità ai disturbi del sonno. Ad esempio, l’insonnia è più diffusa nelle donne, con un diverso di genere che si amplia con l’avanzare dell’età. Anche la sindrome delle gambe senza riposo si verifica più spesso nelle donne, mentre l’apnea notturna ostruttiva e il disturbo comportamentale del sonno REM (rapid eye movement) sono più frequenti negli uomini. I meccanismi attraverso i quali i livelli alterati di ormoni gonadici e i loro effetti sui bersagli neurali all’interno del diencefalo e del tronco encefalico influenzano la fisiologia del sonno umano rimangono poco compresi.
Nelle donne, l’ipogonadismo può alterare la normale architettura del sonno prolungando la latenza del sonno, riducendo i periodi di sonno REM e aumentando i risvegli notturni. Oltre agli effetti delle fluttuazioni delle concentrazioni di steroidi gonadici, l’ormone follicolo-stimolante può contribuire all’alterazione dei modelli di sonno durante la transizione menopausale. L’iperandrogenismo, che complica la sindrome dell’ovaio policistico, può predisporre all’apnea notturna ostruttiva nelle donne. La maggiore prevalenza di apnea notturna ostruttiva negli uomini può essere attribuita non solo a differenze nei profili steroidei gonadici, ma anche a variazioni legate al sesso nei riflessi neuromuscolari e nel controllo ventilatorio centrale. Interazioni complesse tra ormoni sessuali e melatonina.
Estrogeni e melatonina influenzano reciprocamente il metabolismo e regolano congiuntamente i cicli sonno-veglia e i modelli di sonno REM; il progesterone aumenta la sintesi di melatonina che, a sua volta, può favorire un sonno ristoratore nelle persone con apnea notturna. Il testosterone, invece, può sopprimere la secrezione di melatonina e quindi contribuire ai disturbi del sonno negli uomini anziani. In uno studio su 33 donne in postmenopausa, la terapia estro-progestinica ha ridotto i movimenti periodici degli arti, i risvegli notturni, le vampate di calore e il bruxismo. Nei pazienti con apnea notturna centrale, i progestinici possono contribuire a ridurre l’ipoventilazione stimolando i centri respiratori del tronco encefalico.
Tuttavia, la somministrazione di progesterone a uomini sani può ridurre lo stato di veglia e vigilanza, effetti potenzialmente mediati da pregnanolone e allopregnanolone.
Condizioni neurologiche più rare
Corea gravidica
I movimenti coreiformi (movimenti non ritmici che coinvolgono il viso e le estremità) possono insorgere come complicanze della gravidanza (corea gravidica) e dell’uso di contraccettivi orali. La corea associata alla gravidanza e ai contraccettivi orali è più comune negli individui con una storia di febbre reumatica o corea di Sydenham. I contraccettivi orali possono anche indurre corea nelle donne con una storia di cardiopatia cianotica congenita, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, lupus sistemico e porpora di Henoch-Schönlein. Circa il 20% delle donne affette può presentare ricadute durante le gravidanze successive.
Le donne con discinesie legate all’uso di contraccettivi orali sono a maggior rischio di sviluppare corea gravidica e vale anche il contrario. I cambiamenti ormonali associati alla gravidanza e l’uso di contraccettivi steroidei possono smascherare una corea latente aumentando la neurotrasmissione dopaminergica nei gangli della base precedentemente danneggiati da encefalopatia ipossica o reumatica. Le donne con corea gravidica o correlata all’uso di contraccettivi possono anche manifestare febbre, sintomi neuropsichiatrici, disartria (difficoltà nell’eloquio), riflessi pendolari o ipotonia degli arti.
La corea gravidica e le discinesie correlate all’uso di contraccettivi generalmente si risolvono dopo il parto o con l’interruzione del farmaco. In caso di sospetta corea gravidica, si raccomandano valutazioni cliniche e di laboratorio per escludere altre cause, come ipertiroidismo, febbre reumatica, malattia di Wilson o lupus eritematoso sistemico. Poiché la corea gravidica è in genere autolimitante, l’aborto o il parto prematuro sono raramente necessari. Nei casi più gravi, gli antagonisti della dopamina (neurolettici) possono alleviare i sintomi. Le donne con una storia di corea gravidica o discinesie indotte da contraccettivi dovrebbero probabilmente evitare l’ulteriore uso di farmaci contenenti estrogeni.
Corea di Huntington (HUD)
Piccoli studi hanno riportato differenze nei livelli circolanti di DHEAS (e cortisolo) in pazienti con malattia di Huntington rispetto ai controlli, suggerendo un’alterazione dell’asse HPA. Questi studi sono datati, con campioni limitati e risultati non sempre univoci (p.es. donne con la malattia). Quindi sono indizi, non prove conclusive. Fra l’altro non esistono, ad oggi, biomarcatori neurosteroidei consolidati per stadi/progressione di HUD (altri biomarcatori, come NfL, sono più avanzati), ma i metodi LC-MS/MS per pannelli di neurosteroidi stanno migliorando e potrebbero aiutare studi futuri.
l’allopregnanolone e altri neurosteroidi mostrano effetti ansiolitici, antidepressivi, pro-mielinizzanti, pro-neurogenici e anti-infiammatori in diversi modelli neurologici. Questo supporta l’idea che possano mitigare aspetti neurodegenerativi / psichiatrici anche nella HUD, ma evidenze dirette specifiche sono scarse. Molecole “tipo-allopregnanolone” (brexanolone, zuranolone, ganaxolone) sono già approvate per altri disturbi (p.es. depressione post-partum/epilessia), confermando la drug class e la tollerabilità della via GABA-A. Tuttavia, non ci sono ad oggi trial clinici pubblicati che valutino direttamente questi neurosteroidi nella corea di Huntington.
Morbo di Wilson
La malattia di Wilson è una rara malattia genetica del metabolismo del rame caratterizzata da bassi livelli di ceruloplasmina nel sangue, cirrosi epatica, depositi di rame nella cornea (anelli di Kayser-Fleischer) e alterazioni degenerative nei gangli della base. Sia nei soggetti sani che nei pazienti con malattia di Wilson, i livelli sierici di ceruloplasmina e rame possono aumentare durante la gravidanza e in seguito all’uso di contraccettivi steroidei. Nelle donne con malattia di Wilson, la diagnosi può essere ritardata a causa della “normalizzazione” dei livelli di ceruloplasmina in seguito all’uso di contraccettivi steroidei.
Questa falsa normalizzazione non fornisce alcun beneficio terapeutico e può persino essere collegata a un declino neurologico (ad esempio, movimenti anomali, convulsioni, psicosi) in alcuni casi. Non è noto se gli ormoni gonadici aumentino in modo simile i livelli di ceruloplasmina in altre condizioni caratterizzate da concentrazioni anormalmente basse della proteina, come la carenza acquisita di rame e l’aceruloplasminemia ereditaria.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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