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Tumore al polmone: due farmaci, una speranza, zero crescita

Il carcinoma al polmone è ora la principale causa di morte per cancro negli Stati Uniti, responsabile di quasi 160.000 morti ogni anno. Molti sono guidati dall’oncogene K-Ras, un gene essenziale, ma nella sua forma mutante è un passo importante nella generazione di molti tipi di cancro. Da oltre 30 anni, l’oncogene K-Ras è stato al centro della ricerca. Trovare un modo di metterlo fuori uso selettivamente sarebbe fondamentale nel trattamento di molti tumori. Come parte di questo sforzo, piuttosto che indirizzare direttamente il gene, alcuni scienziati si sono concentrati sui percorsi cellulari correlati. Un percorso di interesse si concentra sull’insulina e sul fattore di crescita simile all’insulina 1 (IGF-1). Questo percorso aiuta a regolare l’assorbimento dei nutrienti nella cellula, fornendogli l’energia e gli ingredienti grezzi necessari per crescere. Se la riserva di combustibile della cellula tumorale potrebbe essere recisa, la sua marcia in avanti potrebbe essere interrotta. Tuttavia, non è chiaro se gli oncogeni di K-Ras dipendano da questo particolare percorso e, negli studi clinici, i risultati non sono stati incoraggianti. Infatti, uno studio su topi ha scoperto che i tumori polmonari in realtà sono diventati più aggressivi dopo che il percorso è stato soppresso.

Imperterrito, un team del Boston Children’s Hospital in Massachusetts ha usato un approccio nuovo. Nello studio del mouse sopra menzionato, la via di segnalazione dell’insulina / IGF-1 è stata solo parzialmente chiusa. Nell’ultimo studio, tuttavia, è stata utilizzata una tecnica genetica che la chiudeva completamente (knock-out). Per fare questo, gli scienziati hanno incrociato due ceppi di topi geneticamente modificati. Il primo è un modello ben utilizzato per il carcinoma polmonare guidato da K-Ras, e l’altro è un topo usato per studiare il diabete che manca di segnalazione di insulina/IGF-1. Nel modello del topo diabetico, il percorso insulina/IGF-1 è sbloccato dalla cancellazione di due geni: IRS1 e IRS2. Queste codificano proteine ​​”adattatori”, che sono essenziali per il corretto lancio dei segnali dell’insulina o di IGF-1. Usando il loro nuovo modello, gli scienziati hanno dimostrato che sopprimendo le due proteine ​​adattatore, la segnalazione di insulina / IGF-1 è bloccato e i tumori polmonari sono significativamente soppressi. Quasi tutti gli animali in questo modello di cancro del polmone in genere muoiono entro 15 settimane dall’attivazione di K-Ras, ma quelli che hanno perso sia IRS1 che IRS2 erano completamente a posto. Non c’erano quasi tumori da 10 a 15 settimane.

Questo risultato è importante perché i farmaci che bloccano la segnalazione di insulina/IGF-1 sono già in uso e liberamente disponibili. I risultati sono pubblicati questa settimana negli Atti della National Academy of Sciences (PNAS). Mentre i risultati preliminari sono speranzosi, i ricercatori sapevano che c’era più lavoro da fare; il cancro è una malattia complessa, in costante metamorfosi, con un talento terrificante per aggirare gli interventi medici. Per osservare se le cellule cancerogene fossero in grado di navigare intorno a questo nuovo posto di blocco, il team ha permesso agli animali di vivere più a lungo per vedere cosa sarebbe successo dopo. Come spiega Kalaany: “Certo, a circa 16 settimane abbiamo iniziato a vedere alcuni tumori, quindi, abbiamo chiesto, in che modo queste cellule tumorali sono state in grado di superare la perdita di IRS1 e IRS2?” La risposta è stata trovata nei livelli dei mattoni elementari essenziali: gli amminoacidi. Le cellule tumorali prive delle proteine ​​dell’adattatore non riuscivano a muovere gli amminoacidi nelle loro cellule, nonostante un’abbondante fornitura al di fuori della cellula. “I fattori di crescita, come l’IGF-1, indicano alle cellule che i nutrienti sono presenti”, dice Kalaany, “quindi quando sopprimete la loro segnalazione, le cellule tumorali non assorbono gli amminoacidi e pensano di essere affamate. Le cellule tumorali possono compensare questo e abbattere le proprie proteine ​​per generare amminoacidi”.

Quindi, i tumori guidati da K-Ras hanno gettato una palla curva: hanno, ancora una volta, capito una soluzione. Degradando se stessi – in un processo noto come autofagia – possono generare la materia prima di cui hanno bisogno per prosperare. I farmaci che inibiscono la disgregazione proteica sono già disponibili. Questi includono la clorochina, che è ben nota agli infettivologi per combattere la malaria, e ai reumatologi perché è un farmaco modificante il decorso dell’artrite reumatoide. Tuttavia, essa è attualmente coinvolta anche in una serie di studi come farmaco antitumorale. E poi c’è il bortezomib, che blocca i proteasomi (strutture di digestione delle proteine) ed è già usato per trattare il mieloma multiplo. Quando i due poli dell’attacco sono stati combinati, sono venuti fuori risultati più che incoraggianti. Il team ha scoperto che le cellule tumorali prive di IRS1 e IRS2 non crescevano bene e, quando gli inibitori venivano aggiunti, la crescita si fermava quasi del tutto. Saranno necessari ulteriori studi per capire come questi due tipi di farmaci potrebbero interagire in un paziente. Tuttavia, si tratta di una svolta considerevole di identificazione delle dipendenze metaboliche e le vulnerabilità nei tumori, e i ricercatori sono entusiasti di portarlo alla fase successiva.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Xu H et al., Kalaany NY. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Apr 2.

Taromi S et al. Oncotarget. 2017 Sep 23; 8(57):97061-97078. 

Oliveri V, Lanza V et al. Metallomics. 2017 Oct 18;9(10):1439-46. 

Lohberger B et al. PLoS One. 2016 Dec 15;11(12):e0168193.

Duffy A et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Mar;75(3):439.

Karsli-Uzunbas G et al. Cancer Discov. 2014 Aug; 4(8):914-27.

Wu G, Li H, Ji Z et al. Biotechnol Lett. 2014 Jun; 36(6):1171-78

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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