Home RICERCA & SALUTE Disturbo bipolare: che finalmente ci sia dietro anche un gene?

Disturbo bipolare: che finalmente ci sia dietro anche un gene?

Un nuovo studio dei ricercatori del Picower Institute for Learning and Memory al MIT rileva che la proteina CPG2 è significativamente meno abbondante nel cervello delle persone con disturbo bipolare (BD) e mostra come specifiche mutazioni nel gene SYNE1 che codifica la proteina minano la sua espressione e sua funzione nei neuroni. Guidato da Elly Nedivi, professore nei dipartimenti di Biologia e Scienze cognitive e del cervello del MIT, e dall’ex postdottorato Mette Rathje, lo studio va oltre la semplice segnalazione di associazioni tra variazioni genetiche e malattie psichiatriche. Invece, l’analisi e gli esperimenti del team mostrano come un insieme di differenze genetiche nei pazienti con disturbo bipolare può portare a specifiche disfunzioni fisiologiche per le connessioni del circuito neurale, o sinapsi, nel cervello. I dettagli meccanicistici e la specificità dei risultati forniscono informazioni nuove e potenzialmente importanti per lo sviluppo di nuove strategie di trattamento e per il miglioramento della diagnostica. I ricercatori non stanno suggerendo che le variazioni correlate a CPG2 in SYNE1 sono “la causa” del disturbo bipolare, ma piuttosto che probabilmente contribuiscono significativamente alla suscettibilità alla malattia.

In particolare, hanno scoperto che a volte le combinazioni delle varianti, piuttosto che le singole differenze genetiche, erano necessarie per una disfunzione significativa che diventasse evidente nei modelli di laboratorio. È una situazione rara in cui le persone sono state in grado di collegare le mutazioni geneticamente associate ad un aumentato rischio di un disturbo della salute mentale alla disfunzione cellulare sottostante. Durante anni di studi fondamentali sulle sinapsi, il Dr. Nedivi ha scoperto CPG2, una proteina espressa in risposta all’attività neuronale, che aiuta a regolare il numero di recettori per il neurotrasmettitore glutammato alle sinapsi eccitatorie. La regolazione della densità dei recettori del glutammato è un meccanismo chiave per modulare la forza delle connessioni nei circuiti cerebrali. Quando studi genetici hanno identificato SYNE1 come un gene di rischio specifico per il disturbo bipolare, il team di Nedivi ha riconosciuto l’opportunità di far luce sui meccanismi cellulari di questo devastante disordine neuropsichiatrico, caratterizzato da ricorrenti episodi di mania e depressione. Per il nuovo studio, il Dr. Rathje ha guidato la carica per indagare su come CPG2 possa essere diverso nelle persone con la malattia.

Per fare ciò, ha raccolto campioni di tessuto cerebrale postmortem da sei banche del cervello. I campioni includevano tessuti di persone a cui era stato diagnosticato un disturbo bipolare, persone che avevano disturbi neuropsichiatrici con sintomi come depressione o schizofrenia e persone sane. Solo in campioni di soggetti con disturbo bipolare il CPG2 era significativamente più basso. Altre proteine ​​sinaptiche chiave non erano eccezionalmente più basse nei pazienti bipolari. Da lì hanno utilizzato tecniche di seuqenziamento sugli stessi campioni di cervello per cercare variazioni genetiche nelle regioni SYNE1 dei pazienti con BD con livelli ridotti di CPG2. Hanno esaminato in particolare quelli situati in regioni del gene che potrebbero regolare l’espressione di CPG2 e quindi la sua abbondanza. Nel frattempo, hanno anche ricercato database genomici per identificare varianti genetiche di CPG2. Quelle mutazioni potrebbero influenzare negativamente come la proteina è costruita e funzioni. I ricercatori hanno quindi condotto una serie di esperimenti per testare le conseguenze fisiologiche di entrambe le varianti di codifica normativa e proteica riscontrate nei pazienti con BD. Per testare gli effetti delle varianti non codificanti sull’espressione CPG2, hanno clonato le regioni del promotore CPG2 dal gene SYNE1 umano e le hanno associate a un “reporter” che misurerebbe quanto fossero efficaci nel dirigere l’espressione genica della proteina nei neuroni in laboratorio.

Hanno poi confrontato questi con le stesse regioni clonate da pazienti BD che contenevano varianti specifiche singolarmente o in combinazione. Alcuni non hanno influenzato la capacità dei neuroni di esprimere CPG2, ma alcuni lo hanno fatto profondamente. In due casi, coppie di varianti (ma nessuna delle due individualmente), ha anche ridotto l’espressione di CPG2. In precedenza, il team ha dimostrato che il CPG2 umano può essere utilizzato per sostituire il CPG2 del ratto nei neuroni in coltura e che funziona allo stesso modo per regolare i livelli del recettore del glutammato. Usando questo test hanno testato quale delle varianti di codifica potrebbe causare problemi con la funzione cellulare di CPG2. Hanno trovato colpevoli specifici che hanno ridotto la capacità di CPG2 di localizzarsi nelle “spine” sinaptiche o il corretto ciclo dei recettori del glutammato dentro le sinapsi. I risultati mostrano come queste variazioni genetiche interrompano i livelli e la funzione di una proteina fondamentale per la salute delle connessioni neurali. Resta da dimostrare come questi deficit cellulari si manifestino come disturbo bipolare.

Il team ora ha pianificato di valutare le implicazioni comportamentali delle varianti che fanno la differenza negli animali da laboratorio e di dare uno sguardo più approfondito su come le varianti influenzano la neurochimica del glutammato e se ci sono modi per risolverlo. Infine, vogliono continuare a studiare campioni umani per ottenere una visione più completa di come combinazioni specifiche di varianti affette da CPG2, siano correlate al rischio e alla manifestazione della malattia.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Rathje M, Waxman H et al. Nedivi E. Mol Psychiatry. 2019 Jan 4. 

Sharp SI, Lange J et al. Psychiatr Genet. 2017 Jun; 27(3):81-88.

Loebrich S, Rathje M et al. Mol Cell Neurosci. 2016 Mar; 71:46-55.

Loebrich S et al., Nedivi E. PNAS USA. 2013; 110(47):E4548-56. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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