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Sclerosi multipla: gli estrogeni funzionano ma a patto che si cambi recettore

La sclerosi multipla è una malattia autoimmune che colpisce più di 2,3 milioni di persone in tutto il mondo. Questa condizione debilitante interrompe periodicamente la comunicazione tra il cervello e altre parti del corpo, causando sintomi che vanno dal torpore e formicolio alle braccia e alle gambe alla cecità e alla paralisi. Mentre sono disponibili trattamenti per alleviare l’infiammazione, non esistono terapie per proteggere i neuroni o riparare la guaina mielinica degradata che circonda normalmente i nervi. Precedenti studi hanno dimostrato che estrogeni e composti simili agli estrogeni riducono l’infiammazione e la disabilità di tipo sclerosi multipla nei topi. A prima vista questi trattamenti sembrano promettenti, ma portano una serie di effetti collaterali negativi, da topi maschi femminilizzati ad aumentare il rischio di cancro, malattie cardiache e ictus. Gli estrogeni alterano la risposta infiammatoria T helper (Th) 1 prevalente nella SM verso un profilo Th2 antiinfiammatorio. Inoltre, negli studi preclinici, il trattamento con i livelli di gravidanza dell’estratto ormone estrogeno derivato dalla placenta estriolo ha attenuato la gravità della malattia di EAE. Tuttavia, sebbene mostrino un immenso potenziale per il trattamento della SM, la terapia estrogenica endogena possiede molti effetti collaterali indesiderabili o deleteri. Oltre  ad effetti femminilizzanti ai destinatari maschili, il trattamento con estrogeni endogeni aumenta il rischio di sviluppare tumori del seno e dell’endometrio. È importante sottolineare che gli effetti cancerogeni degli estrogeni sono mediati dal recettore alfa estrogeno (ERα) e non dall’isoforma beta (ERβ).

Un team interdisciplinare di scienziati ha supportato questo approccio con un nuovo concetto che consente di alleviare i sintomi  degli effetti collaterali negativi. In un articolo pubblicato su Scientific Reports, la dott.ssa Seema Tiwari-Woodruff, professore associato di Scienze Biomediche presso la School of Medicine della University of California, Riverside, ei suoi colleghi descrivono i loro sforzi per creare nuove forme di cloroindazolo, o IndCl, un composto che agisce su ER-beta in modo del tutto esclusivo. Il loro lavoro dimostra che questi nuovi composti offrono gli effetti protettivi degli estrogeni senza gli spiacevoli effetti collaterali. Tiwari-Woodruff si è rivolta ai suoi colleghi dell’Università dell’Illinois Urbana-Champaign, o UIUC, per sviluppare nuove forme, o analoghi, basati sulla molecola madre, il cloroindazolo. Il Dr. John Katzenellenbogen, un professore di ricerca, e Sung Hoon Kim, uno scienziato ricercatore, entrambi nel Dipartimento di Chimica dell’UIUC, hanno iniziato aggiungendo vari gruppi chimici allo scheletro della molecola madre per produrre 20 analoghi. Questi analoghi funzionali hanno proprietà fisiche, chimiche, biochimiche e farmacologiche simili a quelle del cloroindazolo, ma interagiscono con i recettori beta in modi leggermente diversi. Tiwari-Woodruff e il suo team hanno analizzato questi analoghi nelle colture cellulari per identificare i candidati più promettenti. Hanno identificato un cloro-derivato ​​e un O-metil-derivato.

Passando ai test preclinici, hanno esaminato l’effetto terapeutico dei due analoghi usando un modello murino (encefalomielite autoimmune sperimentale) che imita i sintomi della sclerosi multipla. Hanno trovato che questi incoraggiano la rimielinizzazione e la crescita delle cellule della mielina (oligodendrociti) rispetto al composto di partenza, senza effetti collaterali notevoli. Ora hanno già brevettato gli analoghi e sperano di iniziare presto numerosi test farmacologici e di tossicità. Dopo queste analisi, il farmaco può essere valutato durante gli studi clinici per determinare la sicurezza e l’efficacia nel trattamento della sclerosi multipla nelle persone. Il Dr. Tiwari-Woodruff ha commentato: “La nostra domanda era: possiamo modificare il composto progenitore per produrre un farmaco migliore che sarebbe più efficace negli studi sull’uomo. Questa famiglia di composti ha un potenziale per lo sviluppo terapeutico futuro, specialmente per la protezione dei neuroni e della mielina Abbiamo bisogno di più lavoro per esplorare l’effetto degli analoghi a diverse dosi e somministrati in diversi stadi della malattia. La sclerosi multipla è una malattia complicata con molteplici aspetti della malattia come infiammazione, demielinizzazione e morte dei neuroni. In ogni caso, crediamo di aver creato un farmaco che fa veramente bene due cose, modulando l’infiammazione e permettendo la rimielinizzazione. Nessun altro farmaco sul mercato può fare queste due cose contemporaneamente. Spero che questi nuovi composti abbiano il potenziale per raggiungere il mercato nei prossimi anni”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Sharma A et al., Katzenellenbogen JA. ACS Chem Biol. 2018 Nov 26.

Karim H et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jun; 115(24):6291-96.

Moore SM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111:18061–18066. 

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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