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Dolore cronico: le ultime scoperte tirano in ballo gli ormoni

Le condizioni che causano dolore cronico possono essere difficili da gestire. Questi includono sciatica, cancro e artrite reumatoide. I meccanismi del dolore cronico sono complicati, il che è uno dei motivi per cui la gestione del dolore è così difficile, spiega il professor Norimitsu Morioka del Dipartimento di Farmacologia, Scuola di specializzazione in Scienze biomediche e della salute, Università di Hiroshima. Questa difficoltà diminuisce la qualità della vita dei pazienti che, in molti casi, possono soffrire di dolore costante con poco o nessun sollievo. I farmaci per alleviare il dolore di uso generale sono spesso inefficaci. Perfino la morfina, forse il miglior antidolorifico secondo l’Assistente Professor Yoki Nakamura, anche del Dipartimento di Farmacologia, non riesce a inibire il dolore nei pazienti oncologici. Ora, un gruppo di ricerca dell’Università di Hiroshima ha osservato un potenziale nuovo obiettivo per la terapia del dolore cronico. Ulteriori ricerche utilizzando questo recettore potrebbero portare a nuovi farmaci più efficaci da utilizzare nel trattamento antidolorifico per il dolore cronico.

Il crescente numero di persone che soffrono di dolore cronico significa che la creazione di nuove terapie è urgente, quindi perché i risultati di questi tipi di studi possono avere conseguenze importanti sull’assistenza sanitaria per questi pazienti. Ricerche precedenti avevano dimostrato che l’attivazione di un tipo di recettore cellulare (REV-ERB) che invia segnali chimici all’interno della cellula per bloccare la produzione di determinati geni regola le molecole che causano dolore e infiammatorie all’interno del corpo. Tale ricerca aveva dimostrato che una molecola usata per “accendere” i REV-ERB aveva ridotto la produzione di molecole infiammatorie nelle cellule immunitarie. Il Dr. Nakamura ha spiegato: “Nessuno ha controllato l’effetto dell’agonista del REV-ERB sui comportamenti nocicettivi [reazioni al dolore] o sul dolore cronico, quindi abbiamo prima controllato l’effetto dell’agonista del REV-ERB sul dolore cronico. Penso che non sia sufficiente ridurre di uno obiettivo: penso che sia importante coprire un sacco di molecole che mediano il dolore cronico e REV-ERB sembra essere un obiettivo adatto”.

Il gruppo di ricerca ha applicato questa conoscenza per determinare se l’attivazione del recettore nucleare REV-ERB in cellule specializzate del midollo spinale (astrociti) producesse sollievo dal dolore nei topi. Il team ha trattato topi con diversi livelli di sensibilità al dolore con le molecole attivatrici di REV-ERB. Il trattamento degli astrociti spinali in coltura ​​con specifici agonisti del REV-ERB (SR9009 o GSK4112), ha prevenuto significativamente la sintesi indotta di citochine del dolore interleuchina-1β e -6 (IL-1β ed IL-6) e l’enzima metalloproteasi-9 (MMP-9). Il trattamento con SR9009 ha inoltre bloccato la produzione di questi mediatori in seguito a stimolazione con fattore di necrosi tumorale. Inoltre, il trattamento con SR9009 ha bloccato significativamente l’eccessiva sintesi indotta dall’endotossina della proteina IL-1β, della IL-6 e dell’attività enzimatica di MMP-9. Secondo il team, le molecole adatte allo scopo possono essere facilmente trovate fra gli attuali farmaci antidolorifici. Il punto centrale sta nell’identificare quella giusta.

Per verificare se ci fosse un notevole effetto sul dolore, i topi sono stati punti con un filamento sulla zampa posteriore. Il dolore è stato registrato quando i topi hanno sollevato la zampa lontano dal filamento. Tocchi leggeri hanno fatto reagire i topi con dolore cronico mentre i topi “normali” si muovevano solo quando la forza veniva aumentata. I topi con dolore cronico trattati con uno agonista del recettore REV-ERB non reagivano ai tocchi più leggeri (a seconda del tipo di dolore cronico che avevano). Attraverso queste osservazioni, il gruppo di ricerca ha concluso che non sentivano tanto dolore quanto i topi non trattati con lo stesso tipo di dolore cronico. Sulla base di questi risultati, i ricercatori ritengono che questo nuovo obiettivo per il sollievo dal dolore potrebbe giovare a molti tipi di malati di dolore cronico. Hanno in programma di eseguire ulteriori ricerche e esperimenti di screening dei molecole per sviluppare nuovi farmaci per dare sollievo da vari tipi di dolore cronico.

Le donne hanno maggiori probabilità rispetto agli uomini di segnalare condizioni di dolore cronico comuni come mal di schiena, fibromialgia, artrite e artrosi. Le donne con queste condizioni segnalano inoltre una maggiore gravità del dolore e disabilità correlata al dolore rispetto alle loro controparti maschili. Sebbene le cause del rischio di dolore cronico non siano ben comprese, è stato documentato che il rischio per le condizioni comuni che causano o esacerbano il dolore è più alto nelle donne di mezza età, quando i livelli di estrogeni sono fluttuanti e le donne entrano nella peri-menopausa o post-menopausa. Oltre alle altre condizioni di salute influenzate dagli estrogeni, è stato anche dimostrato che influisce sulla sensibilità al dolore. Questa scoperta è stata la base di uno studio di oltre 200.000 record della Veterans Health Administration che ha dimostrato un legame tra i sintomi della menopausa e il dolore cronico. I risultati degli studi sono pubblicati online su Menopause, la rivista della North American Menopause Society (NAMS).

Cambiamenti comuni legati alla menopausa e all’invecchiamento includono aumento di peso e diminuzione dell’attività fisica, che possono contribuire alla morbilità del dolore cronico, come può alterare il sonno e l’umore negativo, che sono anche noti per influenzare la sensibilità dei sintomi e tolleranza al dolore. In questo recente studio su vasta scala di donne veterane, i ricercatori hanno ipotizzato che anche dopo aver considerato l’età e altri fattori di rischio noti, i sintomi della menopausa sarebbero associati a maggiori probabilità di dolore cronico diagnosticato e morbilità cronica del dolore. Quello che lo studio ha mostrato è che le donne con un carico di sintomi della menopausa più elevato possono essere le più vulnerabili per il dolore cronico. Più specificamente, le donne con sintomi della menopausa avevano quasi il doppio delle probabilità di avere dolore cronico e più diagnosi croniche del dolore. Questo ultimo studio suggerisce che il carico dei sintomi della menopausa può anche essere correlato all’esperienza di dolore cronico.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Morioka N et al., Nakata Y. Brain Behav Immun. 2019 Jan 22. 

Das V, Kc R, Li X, Varma D et al. Gene. 2018 May; 655:1-12.

Börner C et al. Reproductive Sci. 2018 Mar; 25(3):424-434.

Lee JY et al. BBA Mol Basis Dis. 2018 Jul;1864(7):2472-80.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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