La sclerosi multipla (SM) è la principale causa di disabilità neurologica non traumatica nei giovani adulti negli Stati Uniti e in Europa. Sono stati riconosciuti diversi fenotipi della SM che includono recidivante-remissione (RRMS) e fenotipi progressivi (secondari e primari, SPMS e PPMS). Le ricadute acute sono patologicamente associate alla demielinizzazione infiammatoria della sostanza bianca, mentre la progressione della malattia è patologicamente associata a un danno irreversibile ai neuroni. L’infiammazione può diminuire nella fase recidivante tardiva ai livelli riscontrati nei controlli corrispondenti all’età. Tuttavia, si verifica neurodegenerazione correlata all’età e alla malattia che colpisce il cervello e il midollo spinale danneggiati, causando un’ulteriore progressione della disabilità.
In questa fase della malattia, è improbabile che i trattamenti antinfiammatori possano essere utili, ma i trattamenti neuroprotettivi e che inducono la riparazione possono avere successo. Le ricadute e le nuove lesioni nei pazienti con RRMS sono state prevenute con trattamenti che modificano la malattia che mirano principalmente all’immunità adattativa, ma hanno un’efficacia limitata sulla progressione della disabilità. Un farmaco che promuove la rimielinizzazione endogena e/o diminuisce la degenerazione assonale ridurrebbe il tasso e il grado di progressione della malattia. Tutte le terapie immunomodulanti attualmente autorizzate per la SM non supportano direttamente la rimielinizzazione. L’uso di modelli animali di SM consente di studiare e approfondire la comprensione dei cambiamenti patologici durante il decorso della malattia e la sperimentazione di nuove terapie.
I due modelli principali includono animali nei quali è stata sviluppata l’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) tramite frammenti di mielina. Sono stati usati per studiare la demielinizzazione infiammatoria della sostanza bianca, che inibisce la conduzione assonale e la soppressione dell’infiammazione provoca il recupero. Un altro modello è il modello cuprizone (CPZ), una tossina che uccide gli oligodendrociti cerebrali, porta all’attivazione immunitaria innata e infine alla demielinizzazione. Ma a parte la terapia farmacologica attuale, ci sono altre opzioni il vaglio per la cura della sclerosi multipla? La risposta è si, e tra il 2014 ed il 2019 ne sono state contate almeno una ventina. Sono tutte in fase embrionale e sono disponibili esclusivamente dati su animali. Eccone alcune.
Melatonina
Topi femmine in cui la EAE era stata indotta dall’immunizzazione MOG35–55, sono stati trattati con melatonina il giorno 0 fino al periodo di picco della malattia. La melatonina ha ridotto significativamente il punteggio del deficit neurologico, ha ritardato i primi segni neurologici della malattia e ha ridottolo stadio clinico sintomatico. Il trattamento con melatonina ha ridotto il numero di linfociti infiammatori che si infiltrano nel midollo spinale. La melatonina ha ridotto significativamente i livelli di ossidazione dei lipidi e dei radicali liberi (ROS) e ha aumentato significativamente i livelli degli enzimi antiossidanti superossido dismutasi (SOD1/2) e catalasi (CAT). Il trattamento con melatonina ha aumentato significativamente l’attività del fattore di trascrizione nucleare Nrf2, e dei suoi enzimi antiossidanti correlati (eme ossigenasi-1 ed NQO-1) nel midollo spinale al culmine della malattia.
Caffeina
Il trattamento con caffeina 30 mg/kg al giorno di topi femmine in cui EAE era stato indotto dall’immunizzazione MOG35–55, è stato eseguito in diversi periodi di tempo. Il gruppo di caffeina che ha ricevuto caffeina durante la fase di induzione (0-10 giorni) ha mostrato una tendenza di deficit neurologici peggiori, punteggi EAE più alti e un picco relativamente precoce del deficit neurologico rispetto al gruppo acqua-EAE, ma non era statisticamente significativo. Al contrario, il gruppo della caffeina che ha ricevuto caffeina nella fase effettrice (10-20 giorni) aveva un deficit neurologico significativamente ridotto rispetto al gruppo acqua-EAE. La protezione più significativa è stata trovata nel gruppo caffeina (10-20)-EAE che ha ricevuto caffeina per l’intero corso. Il trattamento con caffeina somministrato immediatamente prima dell’immunizzazione MOG non è stato efficace nel modificare lo sviluppo della malattia. Il trattamento con caffeina per l’intero corso EAE ha protetto contro la degenerazione, con ridotta infiltrazione di cellule infiammatorie nel midollo spinale in associazione con deficit neurologici minori.
Cerebrolisina
La cerebrolisina è un complesso di neuropeptidi a basso peso molecolare preparato dall’estratto di tessuto cerebrale di maiale. Il trattamento con cerebrolisina per 28 giorni di topi femmine, in cui la EAE era stata indotta dall’immunizzazione con frammenti di mielina, ha ridotto i punteggi clinici medi rispetto ai topi trattati con soluzione salina. La cerebrolisina allevia la demielinizzazione nei nervi ottici e nel midollo spinale cervicale. Inoltre, la cerebrolisina ha alleviato la perdita di neurofilamenti nel midollo spinale cervicale e la densità della microglia nel midollo. In questo studio è stato osservato un modello recidivante-remittente della malattia. L’inizio dei deficit degli arti posteriori nei topi EAE è stato osservato 8-12 giorni p.i. con un aumento dei punteggi clinici fino a 14 giorni dopo l’inizio delle menomazioni iniziali, dopo di che i punteggi hanno iniziato a diminuire.
Trichostatina A
La tricostatina A è un antibiotico naturale che ha dimostrato azione antitumorale con effetto epigenetico. Inibisce gli enzimi nucleari istone deacetilasi (HDACs) che regolano l’espressione genetica. Il trattamento 3 volte a settimana per 8 settimane con tricostatina A di topi femmine in cui EAE era stata indotta dall’immunizzazione MOG35–55, ha sostanzialmente ridotto la gravità clinica della malattia e la protezione è stata trovata dopo 9 settimane di cessazione della tricostatina A. Un trattamento durante le prime 2 settimane di immunizzazione è stato sufficiente per ridurre la progressione dell’autoimmunità. Il punteggio clinico è stato ridotto non appena 5 giorni dopo la prima dose di tricostatina A e la protezione è durata per almeno 5settimane dopo l’interruzione della trichostatina A. Il trattamento profilattico con tricostatina A ha ridotto significativamente l’infiammazione e ha impedito la demielinizzazione e la perdita di assoni del midollo spinale fino allo stadio cronico (54 giorni) della malattia.
Conclusioni
Come si vede, sono sotto studio alcune sostanze naturali con effetto neurotrofico e rigenerante o protettivo cellulare. La melatonina, ad esempio, è un antiossidante ed un protettore dei neuroni, oltre ad essere una naturale regolatore delle risposte immunitarie. La composizione della cerebrolisina indica che fra i peptidi presenti nell’estratto, ve ne siano alcuni che stimolino la rigenerazione cellulare oppure spengano alcune reazioni infiammatorie locali tramite recettori di superficie. Il caso della tricostatina è analogo a quello dell’acido butirrico, un acido grasso a catena corta che deriva dalla fermentazione delle fibre vegetali alimentari ad opera dei batteri intestinali.
Anche il butirrato è un inibitore fisiologico delle HDACs e possiede anche recettori di membrana in vari tessuti umani. La scelta della tricostatina A rispetto al butirrato è che quest’ultimo ha bisogno di concentrazioni relativamente alte per esercitare effetti antinfiammatori durevoli, mentre la tricostatina A agisce a dosi farmacologiche vere e proprie. Non si riportano altre potenziali soluzioni al vaglio per comodità di informazione e tempistica dei lettori: è sufficiente sapere che la ricerca non si ferma per trovare la soluzione più facile o più sicura. Se poi la soluzione è naturale, sicura e semplice, ancora meglio.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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