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Postumi di ictus cerebrale: è imperativo trovare molecole che facciano recuperare le lesioni

La malattia dei piccoli vasi del cervello rappresenta circa il 20-25% di tutti gli ictus ischemici, secondo dati recenti. Un ictus lacunare, o ictus dei piccoli vasi, si verifica quando il rivestimento interno dei minuscoli vasi sanguigni all’interno del cervello viene danneggiato, causando un ictus o demenza. Attualmente, non esiste un trattamento comprovato per prevenire esiti negativi dopo l’ictus lacunare, quindi è d’obbligo valutare se i farmaci con potenziali modalità di azione sul l’endotelio vascolare potrebbero aiutare a migliorare la funzione dei piccoli vasi e prevenire o rallentare il lungo danno cerebrale a lungo termine dopo ictus lacunare. Uno studio su due farmaci ampiamente utilizzati – cilostazolo e isosorbide mononitrato – in più di 350 pazienti ha confermato che i due farmaci erano ben tollerati e sicuri, per le persone che hanno subito un ictus arteriolare in profondità nel cervello. I risultati suggeriscono che i farmaci possono aiutare a migliorare l’evoluzione dei pazienti.

I farmaci nello studio sono comunemente prescritti per condizioni cardiache. L’isosorbide mononitrato è usato per trattare il dolore toracico rilassando i vasi sanguigni e diminuendo la pressione sanguigna. Il cilostazolo migliora il flusso sanguigno rilassando i vasi sanguigni e riducendo la coagulazione del sangue. Viene spesso prescritto per le persone con malattia delle arterie periferiche, un restringimento delle arterie periferiche che trasportano il sangue dal cuore ad altre parti del corpo. Questo studio, chiamato LACunar Intervention Trial 2 (LACI-2), è il secondo più grande mai fatto per l’ictus lacunare. Ha esaminato se potesse essere fattibile tra le persone con ictus lacunare e se i farmaci fossero stati ben tollerati per un anno. I ricercatori hanno anche analizzato la sicurezza e altri esiti, tra cui ictus ricorrente, deterioramento cognitivo, dipendenza, umore e qualità della vita.

Da febbraio 2018 a maggio 2022, i ricercatori hanno arruolato 363 adulti che avevano avuto un ictus lacunare da 26 centri per ictus nel Regno Unito. I partecipanti avevano un’età media di 64 anni e il 31% erano donne. Tutti i partecipanti allo studio hanno continuato a prendere i soliti farmaci prescritti secondo le linee guida sull’ictus, compresi quelli che riducono la coagulazione del sangue, abbassano la pressione sanguigna e/o abbassano il colesterolo. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di trattamento: 40-60 mg/giorno di isosorbide mononitrato orale da solo; 200 mg/die di solo cilostazolo orale; entrambi i farmaci; o nessuno dei farmaci per un anno. Dopo un anno, 358 adulti stavano ancora partecipando allo studio, con il 95% dei partecipanti che assumeva almeno la metà delle dosi di farmaci prescritte per lo studio.

Gli effetti collaterali includevano sanguinamento periferico, mal di testa ma nessuna caduta eccessiva o vertigini. I ricercatori hanno anche visto alcuni potenziali benefici dai gruppi di farmaci, compresi i dati che indicavano che il gruppo che ha assunto la combinazione di isosorbide mononitrato e cilostazolo ha avuto una riduzione della quantità di assistenza di cui avevano bisogno per le attività della vita quotidiana, una riduzione del deterioramento cognitivo e impatti positivi sull’umore e qualità della vita. L’isosorbide mononitrato da solo ha ridotto l’ictus ricorrente, il deterioramento cognitivo e ha migliorato la qualità della vita; il cilostazolo da solo ha ridotto la necessità di assistenza quotidiana. Sono urgentemente necessari nuovi farmaci per migliorare i risultati dei pazienti, poiché il recupero attualmente dipende in gran parte dalla trombolisi tempestiva.

Le priorità per la terapia includono la limitazione dell’infiammazione nel sito ischemico e la ricostruzione delle connessioni neuronali danneggiate dall’ictus. Tuttavia, una molecola in grado di ottenere questi effetti terapeutici non esiste ancora, anche se dei ricercatori dell’Università di Osaka ci stanno lavorando sopra. Hanno identificato due proteine, R-spondina 3 (RSPO3) ed LGR4, che innescano una cascata di segnalazione per ridurre l’infiammazione nel cervello ischemico. RSPO3 e LGR4 stimolano anche la crescita di estensioni dai neuroni, chiamata anche crescita dei neuriti. Studi precedenti hanno mostrato che RSPO3 era benefica nelle lesioni polmonari causate da infiammazione, perchè stimola una via trasduttiva chiamata ‘via canonica Wnt’, che promuove la crescita dei neuriti nelle cellule cerebrali. Inoltre RSPO3 e LGR4 sono presenti nelle stesse strutture cerebrali.

Il team dell’Università di Osaka ha localizzato RSPO3 nelle cellule endoteliali e LGR4 nelle cellule della microglia (macrofagi) e nei neuroni nel cervello ischemico. A causa di questa stretta localizzazione, gli scienziati hanno ritenuto che RSPO3 potrebbe agire su LGR4. Per verificare questa ipotesi, hanno iniettato RSPO3 nel cervello dei topi 24 e 48 ore dopo l’ictus ischemico. Sorprendentemente, nove giorni dopo l’ictus, i topi a cui è stata iniettata RSPO3 hanno mostrato meno deficit sensoriali e motori rispetto ai topi a cui è stata iniettata una proteina di controllo. L’espressione di fattori pro-infiammatori è stata ridotta, mentre sono aumentati i segni di crescita dei neuriti. Come? I ricercatori hanno scoperto che RSPO3/LGR4 diminuiva l’espressione di TLR4, che è un recettore immunitario essenziale per indurre l’infiammazione in assenza di batteri.

Il recettore di tolleranza (Toll) TLR4 non è solamente attivato da frammenti/proteine batteriche. Possiede anche attivatori endogeni come fibrinogeno, beta-amiloide e proteine cellulari come Hsp60, Hsp90 e sinucleina-alfa. Quando queste vengono rilasciate dalle cellule in necrosi per l’ischemia o morenti nelle fasi 12-36 postume all’ictus, possono attivare le vie del recettore TLR4 e quindi la produzione di fenomeni infiammatori. Questi risultati sono particolarmente interessanti perché RPSO3 è stato somministrato ai topi un giorno dopo l’ictus, suggerendo un potenziale beneficio per i trattamenti nelle fasi successive dell’ictus. Pertanto, il targeting della segnalazione RSPO3/LGR4 è una pista promettente per lo sviluppo di nuove terapie e il miglioramento degli esiti di ictus ischemico a livello clinico.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Shimamura M, Hayashi H et al. Stroke 2023 May 11; in press.

Uchiyama S, Toyoda K et al. Int J Stroke 2023; 18(4):426-432.

Liu H, Shao T et al. J Atheroscler Thromb. 2022 Nov; in press.

Shah J, Liu S, Yu W. Stroke Vasc Neurol. 2022; 7(5):406-414.  

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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