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Genetica, stress ossidativo e microbiota: come si connettono fra loro per causare il morbo di Crohn?

La malattia di Crohn (MAC) è un tipo di malattia infiammatoria intestinale (IBD) cronica e recidivante che colpisce il tratto gastrointestinale ed è accompagnata da manifestazioni extraintestinali e malattie perianali. Sebbene l’eziologia della MAC sia incompleta, si ritiene che alla base della sua patogenesi vi sia una complessa interazione tra variazione genetica, fattori ambientali, disfunzione immunitaria e microbiota intestinale. Diversi geni correlati allo stress ossidativo contribuiscono alla complessa fisiopatologia multifattoriale della malattia. Ad esempio, i polimorfismi genetici del gene inducibile dell’ossido nitrico sintasi (NOS2A) sono associati alla suscettibilità IBD accompagnata da una maggiore espressione genica, suggerendo un ruolo vitale degli effetti genetici sui geni legati allo stress ossidativo nella MAC.

La sovraespressione di questi geni è coinvolta nella compromissione dell’integrità della barriera intestinale, nella disbiosi microbica e nell’invasione batterica, evidenziando l’associazione tra la segnalazione dello stress ossidativo dell’ospite e il microbiota intestinale nel Crohn.Tuttavia, pochi studi hanno affrontato se lo stress ossidativo ha un ruolo causale nell’innescare la CD o semplicemente infligge danni ai tessuti collaterali insieme all’infiammazione intestinale. Inoltre, sebbene un numero crescente di studi abbia suggerito geni legati allo stress ossidativo rilevanti nella MAC, nessuno studio ha identificato in modo completo e sistematico la loro potenziale associazione causale con questa malattia. Inoltre, i geni causali dello stress ossidativo nei tessuti affetti da celiachia e le loro interazioni con il microbiota intestinale sono poco conosciuti.

Ecco perché un team di ricercatori della Sun Yat-sen University ha condotto uno studio di randomizzazione mendeliana (RAM) basato su multi-omics, per identificare gli effetti causali putativi e i meccanismi molecolari dei geni dello stress ossidativo nel Crohn utilizzando sangue e tessuti intestinali. È stata eseguita una enorme meta-analisi del trascrittoma intestinale per identificare i geni correlati alla MAC espressi in modo differenziato (DEGs). Una meta-analisi di 6 sets di dati ha identificato 438 DEGs correlati allo stress ossidativo, arricchiti negli enterociti intestinali nella MAC da un gruppo di 817 geni correlati allo stress ossidativo. Cinque geni del tessuto sanguigno hanno avuto la priorità come geni causali candidati: BAD, SHC1, STAT3, MUC1 e GPX3. L’analisi ha confermato anche il ruolo di altri cinque geni predisponenti all’infiammazione intestinale (IL1B, DUOX2, MMP1, MMP3 ed S100A8).

Inoltre, l’analisi RAM ha anche identificato cinque presunti geni intestinali, tre dei quali erano coinvolti nelle interazioni gene-microbiota attraverso l’analisi di colocalizzazione: MUC1, CD40 e PRKAB1. I risultati della convalida hanno mostrato che l’88,79% dei DEGs è stato replicato nella coorte di pazienti. Le associazioni tra coppie di MUC1-Bacillus aciditolerans e PRKAB1-Escherichia coli nella coorte dei pazienti indagata erano coerenti con la colocalizzazione dei loci genici di espressione e di metilazione del DNA. Quindi una interazione microbiota-malattia di Crohn esiste veramente. I topi knockout Muc1 sono resistenti al danno intestinale acuto indotto da destrano solfato sodico. Ciò è coerente con risultati di questa indagine che hanno confermato che un’elevata espressione della mucina di superficie MUC1 aumenta il rischio di sviluppare la MAC.

Lo stesso dicasi per il ruolo della proteina PRKAB1 (la proteina chinasi AMP ciclico-dipendente o PKA) e la sua connessione con l’Escherichia coli. Questo batterio è stato da lungo tempo sospettato di causare riacutizzazioni della malattia; inoltre, è interessante notare che un recente studio ha riportato il ruolo degli agonisti della PKA come agenti terapeutici protettivi di barriera nelle malattie infiammatorie intestinali. La PKA monitora lo stato energetico cellulare, l’adesione al substrato ed eventuali variazioni dello stato redox cellulare. Questa ricerca ha inferito che il suo gene (PRKAB1) invero potrebbe essere protettivo contro la comparsa della malattia di Crohn. Come curiosità conclusiva, sia la caffeina che la teofillina sono attivatori della PKA. Esse agiscono impedendo la degradazione dell’AMP ciclico cellulare (attivatore diretto della PKA) e interagendo con i recettori dell’adenosina.

Quindi, il consumo di caffè e thè potrebbe essere un fattore alimentare protettivo contro la comparsa di IBD, come specificato in passato da diversi studi epidemiologici. Quelli più recenti hanno inferito che sia la caffeina/teina che i polifenoli antiossidanti di queste bevande hanno pure effetti diretti sul microbiota intestinale, allargando la possibilità che l’intervento preventivo a tavola possa essere sviluppato in modo più mirato.

A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Xu S, Li X, Zhang S et al. BMC Medicine 2023; 21:179.

Hashash JG et al. J Clin Gastroenterol 2021; 55(2):127-33.

Sahoo D, Swanson L et al. Nat Commun 2021; 12(1):4246.

Krzystek-Korpacka M et al. Diagnostics. 2020; 10(8):601.

Bourgonje AR et al. Trends Mol Med. 2020; 26(11):1034.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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