giovedì, Luglio 18, 2024

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Trattare la sclerosi multipla dal lato neurochimico: il focus dei francesi sull’eccitotossicità da glutammato

Considerando l’autoimmunità come presunta patofisiologia della SM, lo sviluppo di trattamenti per la SM si è concentrato sulla modulazione del sistema immunitario. Gli episodi acuti nella SMRR vengono trattati con una serie di farmaci tra cui glucocorticoidi e interferoni beta 1a e 1b che aumentano le citochine antinfiammatorie, riducono le citochine proinfiammatorie e riducono l’attivazione delle cellule T. Il glatiramer acetato assomiglia alla proteina basica della mielina e può quindi agire come un’esca per ridurre l’attivazione delle cellule T contro la mielina, alterando anche la differenziazione delle cellule T verso sottotipi meno infiammatori. Altri farmaci immunomodulatori per la SMRR sono gli anticorpi monoclonali natalizumab e mitoxantrone; i farmaci anti-CD20 rituximab, ocrelizumab e ofatumumab; e l’inibitore S1P fingolimod. Al contrario, mancano cure disponibili per le forme progressive di SM, caratterizzate da infiammazione cronica e neurodegenerazione.

Un’ipotesi fisiopatologica alternativa è che la SM sia principalmente o inizialmente una malattia neurodegenerativa, in cui la morte dei neuroni rilascia mielina che a sua volta innesca una reazione autoimmune secondaria. Le strategie neuroprotettive potrebbero quindi agire a monte dei meccanismi autoimmuni che portano alla demielinizzazione. Indipendentemente da quale modello sia corretto, i trattamenti neuroprotettivi potrebbero essere efficaci contro la neurodegenerazione nella SM progressiva e ridurre l’autoimmunità diminuendo la mielina rilasciata dai neuroni morenti. Tenendo presente questa strategia, prendere di mira i processi che portano alla morte neuronale diventa una prospettiva promettente per lo sviluppo di trattamenti. In particolare, la neuroprotezione contro l’eccitotossicità del glutammato è una potenziale strada che potrebbe produrre terapie efficaci. E ci sono prove crescenti del ruolo dell’eccitotossicità mediata dal glutammato nella SM.

Gli studi preclinici condotti dal CAMH che utilizzano un farmaco a piccola molecola si sono rivelati promettenti come potenziale nuovo trattamento per la sclerosi multipla (SM). I risultati sono stati pubblicati oggi sulla rivista Science Advances. È noto che la SM danneggia la mielina, una guaina protettiva che si forma attorno ai nervi nel cervello e nel midollo spinale. In questo studio, la dottoressa Fang Liu e il suo team hanno trattato la SM in un modo completamente diverso, prendendo di mira il sistema del glutammato. I risultati dello studio hanno mostrato che il composto guida sintetizzato non solo ha ridotto i sintomi, ma può anche riparare la mielina danneggiata in due diversi modelli preclinici di SM. Questi composti avevano tutti una buona biodisponibilità orale (ZCAN155: 58%; ZCAN262: 90%). L’aggiunta di un secondo atomi di fluoro al composto 4 (composto 6 – ZCAN262) ha migliorato tanto la stabilità microsomiale umana, di ratto e di topo, e questo composto è stato selezionato per un’ulteriore caratterizzazione in vivo.

ZCAN262 migliora la funzion L’uso clinico dei modulatori dei recettori del glutammato è limitato dal ruolo critico dei recettori del glutammato nella neurotrasmissione eccitatoria (25). Pertanto, i nostri risultati promettenti che mostrano che ZCAN262 può migliorare la funzione neurologica e proteggere la mielina, gli oligodendrociti e gli assoni non sarebbero clinicamente utili se ZCAN262 bloccasse la neurotrasmissione mediata dal recettore AMPA. Saggi elettrofisiologici nei topi hanno mostrato che il trattamento con ZCAN262 può migliorare la trasmissione sinaptica basale nei circuiti dell’ippocampo in modo dipendente dallo stimolo, sebbene la relazione sia debole e scompaia quando l’intensità dello stimolo viene controllata. Nel complesso, e tenendo conto dell’intensità dello stimolo, non c’erano prove che il trattamento con ZCAN262 alterasse la trasmissione sinaptica basale e neurologica nel modello murino di SM con cuprizone, anche se anche ZCAN 155 e il suo precursore, YH668, hanno migliorato la funzione motoria nei topi EAE.

Esistono molti farmaci immunomodulanti usati per trattare la SMRR, ma questi potenziali farmaci candidati sfruttano una strategia terapeutica diversa: la neuroprotezione. È possibile che uno dei composti citati possa essere utilizzato insieme agli attuali trattamenti immunologici e possa avere effetti complementari. Come con i cocktail di farmaci chemioterapici antitumorali, il targeting simultaneo di un percorso patologico in più punti può avere effetti sinergici, che si traducono in risultati migliori e minori effetti collaterali rispetto alla monoterapia. Un’altra potenziale applicazione di queste molecole potrebbe essere quella del trattamento delle forme progressive di sclerosi multipla, per le quali non esistono trattamenti efficaci disponibili per arrestare l’accumulo di deficit neurologici e la neurodegenerazione.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Pubblicazioni scientifiche

​Kamma E, Lasisi W et al. J Neuroinflamm. 2022; 19:45.

Greger IH, Watson JF et al. Neuron 2017; 94:713–730.

Sulkowski GB et al. J Neuroimmunol. 2013; 261:67–76.

Newcombe J, Uddin A et al. Brain Pathol. 2008; 18:52-61.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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