giovedì, Febbraio 22, 2024

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Le proteasi della matrice extracellulare nei distrurbi neuropsichiatrici: sono causa o concorrono alla patologia?

Lo stress psicosociale è un fattore importante per lo sviluppo del disturbo depressivo maggiore e del disturbo da stress post-traumatico (PTSD) ed è stato dimostrato che ha effetti profondi sul corpo, compresi il sistema immunitario e il cervello. Nel cervello, i neuroni e le cellule non neuronali sono separati dallo spazio extracellulare che contiene il liquido interstiziale e la matrice extracellulare (ECM), una densa impalcatura di proteine e glicani secreti dai neuroni e dalle cellule gliali. È stato dimostrato che le molecole della matrice extracellulare svolgono un ruolo importante nei processi omeostatici del cervello, inclusa la funzione sinaptica. La degradazione e il rimodellamento dell’ECM sono regolati da vari enzimi, come le metalloproteinasi della matrice (MMPs). Le MMP in circolo sono state associate a numerose condizioni infiammatorie, che colpiscono soprattutto lo scheletro (come l’osteoartrite e l’artrite reumatoide), ma anche il sistema nervoso (ad esempio la sclerosi multipla) e persino organi come il cuore (infarto del miocardio) o l’intestino (ad esempio infiammazione malattie intestinali).

Mentre diversi studi hanno implicato le MMP del sistema nervoso centrale nel rimodellamento e nella trasmissione sinaptica alterando componenti della ECM, si sa poco sugli effetti delle MMP periferiche di derivazione immunitaria nel contesto dello stress psicosociale. Ricercatori del Monte Sinai hanno ora dimostrato per la prima volta che le cellule immunitarie chiamate monociti, derivate dal midollo osseo e rilasciate nel flusso sanguigno, possono essere attirate durante lo stress nei siti del cervello che controllano i comportamenti emotivi. Lì rilasciano un enzima chiamato metalloproteinasi 8 della matrice (MMP8) che scompone le proteine, ristruttura il cervello per alterare la funzione dei neuroni e, in definitiva, compromettere il comportamento sociale e la ricompensa. Originariamente questa “collagenasi” è stata identificata solo nei granulociti neutrofili. Questi dati stabiliscono un nuovo meccanismo attraverso il quale il sistema immunitario può influenzare la funzione e il comportamento nel contesto dello stress, aprendo potenzialmente la porta a nuovi bersagli terapeutici per i disturbi legati allo stress.

​ Questi dati sono i primi a dimostrare che le cellule immunitarie derivate dal midollo osseo, e non dal cervello, possono essere reclutate nel cervello durante circostanze stressanti, innescando una cascata di altri meccanismi che alterano la funzione e il comportamento del cervello. Per esplorare questi meccanismi, il gruppo di ricerca ha effettuato analisi comparative tra specie su topi e esseri umani e ha scoperto che la MMP8 è elevata nel siero di soggetti con disturbo depressivo maggiore, così come nei topi sensibili allo stress in seguito a stress cronico da sconfitta sociale, un modello del trauma sociale. Studi sui topi hanno confermato che la MMP8 periferica entra nel cervello attraverso i vasi sanguigni danneggiati per ristrutturare la matrice del tessuto extracellulare del cervello, il che porta ad un’alterata funzione dei neuroni che alla fine compromette il comportamento sociale e la ricompensa. Prima di questo lavoro, la maggior parte delle ipotesi sul ruolo del sistema immunitario nei disturbi da stress come la depressione erano incentrate sulle cellule immunitarie residenti nel cervello, chiamate microglia.

Rilasciano molecole proinfiammatorie come le interleuchine per controllare la funzione e il comportamento neurale. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA di singole cellule per esaminare i profili di espressione genetica nei monociti circolanti rispetto alla microglia, il team ha scoperto che, contrariamente alla credenza popolare, la microglia non mostrava una firma genetica proinfiammatoria. Il team non ha trovato prove che essi sovraregolano i geni che codificano per le interleuchine. Ciò è in netto contrasto con i monociti circolanti presenti nel rivestimento dei vasi sanguigni delle regioni del cervello che controllano l’umore e le emozioni. I disturbi del sistema immunitario identificati in questo studio sono stati riscontrati solo in un sottogruppo di pazienti, il che evidenzia la natura eterogenea di tali malattie in termini di eziologia. Inoltre, gli studi condotti su soggetti umani erano puramente correlati, quindi il team non sa ancora se i trattamenti mirati direttamente ai monociti o all’MMP8 saranno efficaci per i disturbi da stress nell’uomo.

È importante sottolineare che esistono diverse MMP aggiuntive che possono essere derivate direttamente nel cervello e non è chiaro se svolgano ruoli complementari o opposti. Il gruppo di ricerca del Monte Sinai sta attualmente testando strategie terapeutiche per inibire l’MMP8 come nuovi antidepressivi, poiché non sono note molecole in grado di bloccare questo enzima. Stanno anche studiando l’MMP8 come nuovo biomarker immunitario per i pazienti affetti da depressione. L’MMP8 attiva può scindere un’ampia gamma di componenti dell’ECM cerebrale, come collageni, fibronectine, tenascine e aggrecani. Negli ultimi 30 anni, la ricerca clinica e preclinica ha fornito prove di correlazioni e, in una certa misura, di collegamenti causali tra la funzione aberrante della ECM e i disturbi neuropsichiatrici, tra i quali i più importanti sono la dipendenza e la schizofrenia. Sulla base di queste osservazioni iniziali del coinvolgimento di diverse classi di molecole dell’ECM (laminina, reelina, recettori delle integrine, tenascine e proteoglicani), le metalloproteasi sono stati suggerite come nuovi bersagli nel trattamento dei disturbi neuropsichiatrici.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Cathomas F, Lin HY et al. Nature 2024 Feb 7; in press.

Yao M, Wang S et al. J Transl Med. 2023 Sep; 21(1):594.

Cathomas F et al. Res Sq. 2023 Jan 30:rs.3.rs-1647827.

Shi Y, Ma X, Fang G et al. NanoImpact 2021; 21:100293.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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