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Atrofia multisistemica con risvolti immunologici di cura: è l’interferone gamma la causa da sopprimere?

L’atrofia multisistemica (MSA) è una malattia neurodegenerativa rara e fatale, caratterizzata dalla comparsa di inclusioni insolubili della proteina alfa-sinucleina nelle cellule oligodendrocitarie del cervello. La patogenesi è caratterizzata da neuro-infiammazione, demielinizzazione e neurodegenerazione. La mielinizzazione viene eseguita dagli oligodendrociti che producono mielina, una guaina isolante sugli assoni dei nervi. Attualmente non è nota alcuna terapia modificante la malattia per l’atrofia multisistemica. Nel 2020, gli scienziati dell’Università dell’Alabama hanno pubblicato uno studio che ha utilizzato un modello murino per dimostrare che la patologia dell’alfa-sinucleina derivante dalla sua sovraespressione negli oligodendrociti induceva cambiamenti che includevano l’infiltrazione di linfociti T CD4+ e CD8+ nel cervello, come è visto nel cervello umano post mortem.

I ricercatori hanno anche dimostrato che i topi geneticamente carenti di cellule T CD4+ avevano un’infiltrazione attenuata delle cellule immunitarie periferiche e una demielinizzazione attenuata nel modello murino. Nei topi con un sistema immunitario intatto, la sovraespressione di alfa-sinucleina nel modello murino ha comportato un aumento del numero di cellule T CD4+ che erano anche positive per il fattore di trascrizione T-bet, insieme a una produzione significativa della citochina proinfiammatoria interferone-gamma (IFNγ). Ora, in una nuova indagine, lo stesso team ha utilizzato il modello murino e approcci genetici e farmacologici per dimostrare che l’IFNγ è prodotto principalmente infiltrando le cellule T CD4+ e che l’IFNγ media i meccanismi che guidano l’atrofia multisistemica.

​Il modello murino utilizza un virus ingegnerizzato che produce la sovraespressione dell’alfa-sinucleina umana negli oligodendrociti. Utilizzando topi in cui il fattore di trascrizione richiesto per IFNγ nelle cellule T helper Th1 (T-bet) è stato eliminato, gli scienziati hanno dimostrato che l’assenza della proteina T-bet nel modello murino di atrofia multisistemica ha provocato neuroinfiammazione, demielinizzazione e neurodegenerazione attenuate. Tuttavia, non era ancora chiaro se l’IFNγ fosse il motore di quella patologia, perché Tbet media altri percorsi oltre all’IFNγ. Per determinare in modo specifico il ruolo dell’IFNγ nel modello murino, i ricercatori hanno somministrato ai topi un trattamento con anticorpi neutralizzanti l’IFNγ sia prima che durante la sovraespressione dell’alfa-sinucleina.

Hanno scoperto che il trattamento con anticorpi attenua la neuroinfiammazione e l’ingresso delle cellule T CD4+ e CD8+ nel cervello e riduce la demielinizzazione. È stato utilizzato un intelligente trucco genetico (un topo reporter Thy1.1) per dimostrare che la maggior parte dell’IFNγ nel modello murino di MSA è prodotto da cellule T CD4+, piuttosto che da altre cellule immunitarie residenti o infiltranti. In questo topo reporter, il gene per Thy1.1 è inserito nel promotore del gene IFNγ, in modo che Thy1.1 sia co-espresso in qualsiasi cellula che produce IFNγ. Thy1.1 è una proteina della superficie cellulare, il che significa che le cellule produttrici di IFN possono essere identificate con un anticorpo. Dopo che l’alfa-sinucleina è stata sovraespressa nel topo reporter, i ricercatori hanno analizzato il tessuto cerebrale per identificare le cellule immunitarie produttrici di IFNγ.

Questi includevano cellule T CD4+, cellule T CD8+, cellule natural killer, astrociti e cellule microgliali. Hanno scoperto che le cellule T CD4+ esprimevano la stragrande maggioranza di Thy1.1 sulla loro superficie cellulare in risposta alla sovraespressione di alfa-sinucleina. Questi dati suggeriscono che i linfociti effettori CD4+ del sottotipo Th1 facilitano il processo patologico della MSA attraverso la produzione di IFNγ. Questo apre la possibiltà di trattare la malattia o rallentare il suo decorso usando anticorpi monoclonali diretti verso il tipo di interferone (una terapia biologica) oppure trovare molecole specifiche che prendano di mira il fattore di trascrizione T-bet. Obiettivamente, la prima soluzione è molto più semplice da realizzare e potrebbe aprire le porte per una speranza di trattamento per questa malattia neurologica ancora letale.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Corbin-Stein NJ et al. Acta Neuropathol Commun. 2024; 12(1):11.

Cao B, Chen X, Zhang L, Wei Q et al. Front Neurol. 2020; 11:658.

Rydbirk R, Elfving B et al. Neurobiol Dis. 2017 Oct; 106:269-278.

Arellano G, Ottum PA, Reyes L et al. Front Immunol. 2015; 6:492.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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