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Cataboliti batterici del triptofano: i reali responsabili delle artriti autoimmuni e del lupus sistemico?

L’artrite reumatoide (RA) e la spondiloartrite (SpA) sono due forme di artrite infiammatoria caratterizzate da un’infiammazione articolare progressiva che porta alla distruzione articolare. Sebbene esistano associazioni genetiche di alleli MHC e non a rischio MHC sia nell’AR che nella SpA, queste da sole non sono predittive della malattia. L’evidenza di disbiosi microbica intestinale sia nell’AR che nella SpA, nonché una sostanziale sovrapposizione clinica tra SpA e infiammazione intestinale, suggerisce che microbi specifici o prodotti microbici possano fungere da fattore scatenante ambientale. L’artrite reumatoide ha un periodo preclinico di 5-10 anni che precede la malattia clinicamente evidente caratterizzata da disbiosi intestinale. Inoltre, la recente identificazione di un ceppo artritogeno di Subdoligranulum in individui a rischio di AR fornisce un’ulteriore prova di un fattore scatenante a livello della mucosa.

Comunque, anche la dieta fa la sua grossa parte; questo si è capito da tempo. Ed il metabolismo microbico di certi aminoacidi può essere responsabile. Il triptofano è un amminoacido essenziale presente in molti alimenti ricchi di proteine, tra cui carne, pesce, latticini e alcuni semi e noci. Ha molti usi nel corpo, incluso aiutare nella produzione di proteine, muscoli, enzimi e neurotrasmettitori. Il corpo non riesce a sintetizzarlo (essenziale), per cui lo otteniamo dalla nostra dieta. Ricercatori del Dipartimento di Medicina dell’Università del Colorado affermano che hanno identificato i mezzi con cui i batteri nel sistema digestivo, possono scomporre il triptofano nella dieta in una sostanza chimica infiammatoria che innesca il sistema immunitario contro l’artrite. Per provarlo hanno usato un modello di ratto in cui è stata indotta artrite tramite collagene (CIA).

L’analisi metabolomica ha identificato diverse differenze significative nei metaboliti del triptofano (5-idrossi-indolacetato, acido picolinico, indossile, indol-piruvato ed L-triptofano) nel gruppo di topi CIA rispetto a quelli con CIA che ricevevano antibiotico-terapia contro i batteri intestinali, suggerendo che l’artrite ha indotto cambiamenti dipendenti dal microbioma nel metabolismo di questo aminoacido. Un catabolita in particolare ha avuto l’effetto maggiore: l’indolo. Quando questo è presente, i topi cominciano a sviluppare linfociti T auto-reattivi (infiammatori), mentre si riducono quelli regolatori (Tregs) che sono antinfiammatori. La somministrazione ai ratti del solo indolo ha recapitolato quasi tutte le alterazioni che i topi subivano per induzione dell’artrite con collagene. In parole povere, si comporta da “innesco chimico”. I topi CIA con una dieta senza triptofano, avevano miglioramenti del 45-75%.

L’indolo induce una firma citochinica infiammatoria unica nella CIA. Gli scienziati hanno scoperto il requisito sia dell’IL-6 che dell’IL-1β nello sviluppo della CIA e del ruolo protettivo dell’IL-10. Invece, quando si somministrava direttamente indolo ai topi, le loro cellule immunitarie hanno avuto bisogno di TNF-alfa ed interferone gamma (IFN) per replicare la malattia. Questo apre lo spiraglio terapeutico di poter bloccare la produzione di indolo da parte del microbiota intestinale per trattare le artriti autoimmuni. Qualche meccanismo con cui l’indolo fa questo è stato pure individuato. Esso altera la glicosilazione (sialilazione) delle immunoglobuline, cambiandole da regolari ad “auto-reattive”. Non si esclude che intervenga anche il conosciuto fattore nucleare attivato dai composti aromatici (AhR).

Questo fattore di trascrizione è essenziale per la sorveglianza immunitaria e risente della presenza di molte sostanze aromatiche, tra cui i cataboliti stessi del triptofano. La possibilità che AhR intervenga nei meccanismi patogenetici dell’indolo nelle artriti autoimmuni viene da una parallela indagine di un gruppo di ricerca cinese che ha rivelato come l’alcaloide sinomenina (SINOM; attivo nella ARE) agisca nella CIA attraverso questo fattore di trascrizione. La SINOM ha aumentato significativamente i livelli di metaboliti microbici del triptofano, acido indolo-3-acrilico, acido indolo-3-propionico e acido indolo-3-acetico. L’integrazione di metaboliti del triptofano potrebbe attivare il recettore AhR e regolare l’equilibrio dei linfociti Th17/Treg nei ratti CIA. Curiosamente, la SINOM ha alleviato i sintomi dell’artrite coinvolgendo l’arricchimento di due specie Lactobacillus anti-CIA, L. casei e L. paracasei.

La promettente funzione terapeutica della SINOM è stata principalmente attribuita all’attivazione di AhR prendendo di mira esplicitamente il Lactobacillus. Al contrario, inibire la sintesi di ndolo da parte dei batteri intestinali potrebbe essere un’opzione di cura rivoluzionaria per ARE e SpA: molti batteri intestinali codificano l’enzima Triptofanasi A (TphA), che serve proprio a produrre indolo. Si tratta solamente di sviluppare molecole inibitorie selettive. Ma l’indolo non è il solo “scarto” del triptofano che potrebbe essere coinvolto nelle patologie autoimmuni. Quache anno fa, un team di ricercatori dell’Università della Florida ha identificato, mediante analisi meatolomica, una distribuzione alterata dei metaboliti del triptofano nelle feci dei topi B6-TC (geneticamente in triplo predispositi a sviluppare il lupus), compreso un aumento della chinurenina, che è stato alleviato dopo il trattamento antibiotico.

Un basso livello di triptofano nella dieta ha prevenuto la patologia autoimmune nei topi B6-TC, mentre un alto livello di triptofano nella dieta ha esacerbato la malattia. La riduzione del triptofano alimentare ha alterato i taxa microbici intestinali sia nei topi B6-TC inclini al lupus che nei topi B6 di controllo. Di conseguenza, il trasferimento fecale da topi TC alimentati con una dieta ad alto contenuto di triptofano, ma non con una dieta a basso contenuto di triptofano, ha indotto fenotipi autoimmuni nei topi B6 privi di germi. Che la chinurenina possa essere l’innesco molecolare del lupus non farebbe meraviglia: anche questa sostanza è un regolatore del fattore AhR, perchè anch’essa di natura aromatica. Essa agisce anche come antagonista sul recettore nicotinico α7 dell’acetilcolina (α7nACh). Questo recettore svolge un ruolo chiave nella risposta antinfiammatoria colinergica centrale.

Più recentemente, la chinurenina è stata identificata anche come agonista del recettore accoppiato a proteine G  chiamato GPR35, finora considerato un recettore “orfano” e che nell’uomo è espresso nel sistema digestivo, nella milza e nei linfociti. Non si sa ancora molto su questo recettore, ma la sua presenza in una importante stazione ìmmunitaria come la milza e le sue cellule (i linfociti), potrebbe renderlo un punto di unione fra la produzione di cataboliti intestinali del triptofano (es. la chinurenina), la loro intereazione con i linfociti locali ed il loro smistamento nelle stazioni immunitarie più importanti, fra cui la milza. Parimenti, la produzione di indolo potrebbe fare lo stesso nel caso del ljupus assieme al meccanismo scoperto, cioè alterare la glicosilazione delle immunoglobuline.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998, specialista in Biochimica Clinica dal 2002, ha conseguito dottorato in Neurobiologia nel 2006. Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. In libera professione, si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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