Livelli elevati di grassi nel sangue possono aumentare il rischio di aneurisma aortico, che è letale quasi al 100%. Secondo un nuovo studio su modelli murini condotto da Michigan Medicine, livelli elevati di trigliceridi, il tipo di grasso più comune nell’organismo e negli alimenti che mangiamo, causano direttamente aneurismi aortici addominali. I ricercatori hanno identificato lipoproteine ricche di trigliceridi e proteine che regolano il metabolismo dei trigliceridi, tra cui APOC3 e ANGPTL3, come fattori causali dell’aneurisma aortico addominale. Lo studio mette in discussione la convinzione di lunga data che i trigliceridi siano semplicemente biomarkers di malattia vascolare e dimostra invece che svolgono un ruolo diretto e patogeno nello sviluppo, nella crescita e nella rottura dell’aneurisma.
Utilizzando tre diversi modelli murini di ipertrigliceridemia, gli scienziati hanno dimostrato un effetto dose-dipendente dei trigliceridi sulla gravità dell’aneurisma. Aumenti moderati dei trigliceridi hanno accelerato la formazione dell’aneurisma, mentre livelli più elevati hanno portato alla dissezione aortica. I topi con concentrazioni di trigliceridi gravemente elevate hanno sviluppato complicazioni più gravi, compatibili con la rottura aortica. Ulteriori indagini hanno rivelato che livelli elevati di trigliceridi e acidi grassi correlati, in particolare il palmitato, compromettevano la maturazione e l’attività della lisil-ossidasi (LOX1), un enzima fondamentale che mantiene l’integrità strutturale della parete aortica creando legami crociati nella proteina elastina.
Sovraesprimendo la LOX1 nell’aorta, i ricercatori hanno efficacemente bloccato gli effetti dannosi dell’ipertrigliceridemia nei modelli murini, confermando il meccanismo. Le terapie ipolipemizzanti standard, come la niacina o il fenofibrato (agonista PPAR), non hanno ridotto sufficientemente i livelli di trigliceridi a un intervallo protettivo. Tuttavia, i ricercatori hanno riscontrato successo con la terapia sperimentale con oligonucleotidi antisenso. Il farmaco candidato agisce sull’ANGPTL3, che viene secreto nel fegato e influenza il modo in cui l’organismo scompone i grassi attraverso la lipasi. Il trattamento ha ridotto drasticamente i livelli di trigliceridi fino al 50% e ha prevenuto la formazione e la dissezione di aneurismi in diversi modelli murini.
La disfunzione enzimatica di LOX1 indebolisce il tessuto connettivo e favorisce la progressione dell’aneurisma. Questo enzima, appartenente alla famiglia delle ammino-ossidasi extracellulari, utilizza il rame come cofattore critico. La sua funzione principale è il cross-linking covalente delle fibre di collagene ed elastina: catalizza l’ossidazione dei residui di lisina e idrossi-lisina, generando aldeidi reattive che poi si condensano spontaneamente formando ponti crociati. Questo processo conferisce resistenza meccanica, elasticità e stabilità ai tessuti connettivi. Nel caso della parete aortica, la LOX riveste un ruolo cruciale perché l’aorta è un vaso che deve sopportare sollecitazioni emodinamiche continue e pressioni elevate.
Eugene Chen, MD, PhD, coautore senior e Professore di Cardiologia presso la Facoltà di Medicina dell’Università del Michigan, ha dichiarato: “Sappiamo che l’iperlipidemia è un fattore di rischio per l’aneurisma aortico, ma questo studio multidimensionale individua l’ipertrigliceridemia come un fattore essenziale per lo sviluppo e la crescita, nonché per la dissezione e la rottura, degli aneurismi aortici. Si tratta di uno sviluppo entusiasmante per una condizione che attualmente non ha opzioni che la riparazione chirurgica. I risultati potrebbero rappresentare un cambiamento di paradigma nel modo in cui le malattie vascolari come l’aneurisma aortico addominale vengono comprese e trattate, offrendo speranza ai pazienti ad alto rischio che attualmente non dispongono di interventi farmacologici efficaci. I nostri risultati suggeriscono che la gestione dei trigliceridi potrebbe diventare una potente strategia terapeutica”.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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